MONITORUL OFICIAL AL ROMANIEI

 

P A R T E A  I

Anul 174 (XVIII) - Nr. 706         LEGI, DECRETE, HOTĂRÂRI SI ALTE ACTE         Joi, 17 august 2006

 

SUMAR

 

ACTE ALE ORGANELOR DE SPECIALITATE ALE ADMINISTRATIEI PUBLICE CENTRALE

 

906. – Ordin al ministrului sănătătii publice pentru aprobarea Normelor si protocoalelor analitice, farmacotoxicologice si clinice referitoare la testarea medicamentelor

 

ACTE ALE CASEI NATIONALE DE ASIGURĂRI DE SĂNĂTATE

 

315. – Ordin pentru aprobarea utilizării formularelor unice pe tară, fără regim special, necesare raportării activitătii furnizorilor de servicii medicale

 

ACTE ALE ORGANELOR DE SPECIALITATE ALE ADMINISTRATIEI PUBLICE CENTRALE

 

MINISTERUL SĂNĂTĂTII PUBLICE

 

ORDIN

pentru aprobarea Normelor si protocoalelor analitice, farmacotoxicologice si clinice referitoare la testarea medicamentelor

 

Având în vedere prevederile Legii nr. 95/2006 privind reforma în domeniul sănătătii, titlul XVII “Medicamentul“, ale Ordonantei Guvernului nr. 125/1998 privind înfiintarea, organizarea si functionarea Agentiei Nationale a Medicamentului, aprobată cu modificări si completări prin Legea nr. 594/2002, cu modificările si completările ulterioare,

văzând Referatul de aprobare al Directiei farmaceutice nr. E.N. 2.397 din 25 iulie 2006, în temeiul Hotărârii Guvernului nr. 862/2006 privind organizarea si functionarea Ministerului Sănătătii Publice,

ministrul sănătătii publice emite următorul ordin:

Art. 1. – Se aprobă Normele si protocoalele analitice, farmacotoxicologice si clinice referitoare la testarea medicamentelor, potrivit anexei care face parte integrantă din prezentul ordin.

Art. 2. – Prezentul ordin intră în vigoare la data de 28 iulie 2006, dată la care se abrogă orice dispozitie contrară.

Art. 3. – Prezentul ordin se publică în Monitorul Oficial al României, Partea I.

*

Prezentul ordin transpune prevederile Directivei 2003/63/CE din 25 iunie 2003, care modifică Directiva 2001/83/CE a Parlamentului European si a Consiliului din 6 noiembrie 2001, referitoare la codul comunitar privind medicamentele de uz uman, publicată în Jurnalul Oficial al Comunitătilor Europene nr. L 159 din 27 iunie 2003.

 

Ministrul sănătătii publice,

Gheorghe Eugen Nicolăescu

 

Bucuresti, 25 iulie 2006.

Nr. 906.

 

ANEXĂ

 

NORME SI PROTOCOALE

analitice, farmacotoxicologice si clinice referitoare la testarea medicamentelor

 

Introducere si principii generale

 

(1) Informatiile si documentele care însotesc o cerere de autorizare de punere pe piată în conformitate cu art. 702 alin. (4), art. 703 si 706 din Legea nr. 95/2006 privind reforma în domeniul sănătătii trebuie să fie

prezentate în acord cu cerintele stabilite în prezentele norme si protocoale si trebuie să urmeze ghidul publicat de Comisia Europeană în Regulile care guvernează medicamentele în Comunitatea Europeană, vol. 2B,

Informatii pentru solicitanti (Notice to Applicants), medicamentele de uz uman, prezentarea si continutul dosarului, Documentul tehnic comun (DTC).

(2) Informatiile si documentele trebuie să fie prezentate sub forma a 5 module:

– modulul 1 prezintă datele administrative specifice României si Comunitătii Europene;

– modulul 2 prezintă rezumatele de calitate, nonclinice si clinice;

– modulul 3 prezintă informatiile chimice, farmaceutice si biologice;

– modulul 4 prezintă rapoartele nonclinice; si

– modulul 5 prezintă rapoartele studiilor clinice.

(3) Această prezentare implementează un format comun pentru toate regiunile Conferintei Internationale pentru Armonizare [International Conference on Harmonization (ICH)]: Comunitatea Europeană, Statele Unite ale Americii si Japonia.

(4) Aceste 5 module trebuie să fie prezentate în strictă concordantă cu formatul, continutul si sistemul de numerotare descrise în detaliu în vol. 2B, Informatii pentru solicitanti (Notice to Applicants), mai sus mentionate.

(5) Prezentarea DTC al Comunitătii Europene este aplicabilă pentru toate tipurile de cereri de autorizare de punere pe piată, indiferent de procedura care urmează să fie aplicată (centralizată, de recunoastere mutuală sau natională) si indiferent dacă se bazează pe o cerere completă sau o cerere cu documentatie simplificată; de asemenea, este aplicabilă pentru toate tipurile de produse care includ entitătile chimice noi, medicamentele radiofarmaceutice, derivatii de plasmă, vaccinurile, produsele din plante medicinale etc.

(6) La pregătirea dosarului pentru cererea de autorizare de punere pe piată, solicitantul trebuie să ia în considerare ghidurile stiintifice privind calitatea, siguranta si eficacitatea medicamentelor de uz uman adoptate de Comitetul pentru medicamente de uz uman si publicate de Agentia Europeană a Medicamentului [European Medicines Agency – (EMEA)], precum si alte ghiduri farmaceutice din Comunitatea Europeană, publicate de Comisie în diferite volume ale Regulilor care guvernează medicamentele în Comunitatea Europeană.

(7) În ceea ce priveste partea de calitate a dosarului (chimică, farmaceutică si biologică), sunt aplicabile toate monografiile din Farmacopeea Europeană, inclusiv monografiile generale si capitolele generale.

(8) Procesul de fabricatie trebuie să fie conform cu cerintele Directivei Comisiei 91/356/CEE, care stabileste Principiile si ghidurile de bună practică de fabricatie (BPF) pentru medicamente de uz uman1), transpusă în România prin ordin al ministrului sănătătii publice, si cu Principiile si ghidurile referitoare la BPF, publicate de Comisie în Regulile care guvernează medicamentele în Comunitatea Europeană.

(9) Toate informatiile care sunt relevante pentru evaluarea medicamentului în cauză trebuie incluse în cerere, indiferent dacă sunt sau nu sunt favorabile produsului. În special trebuie prezentate toate informatiile relevante despre orice teste sau experimentări farmacotoxicologice sau clinice incomplete ori abandonate privind medicamentul si/sau studiile clinice realizate privind indicatiile terapeutice neacoperite de cerere.

(10) Toate studiile clinice efectuate în România si în Comunitatea Europeană trebuie să corespundă cerintelor Directivei 2001/20/CE a Parlamentului European si a Consiliului privind armonizarea legilor, regulamentelor si măsurilor administrative ale statelor membre referitoare la implementarea regulilor de bună practică în desfăsurarea studiilor clinice efectuate cu medicamente de uz uman2), transpuse în România prin ordin al ministrului sănătătii publice. Pentru a putea fi luate în considerare în cursul evaluării unei cereri, studiile clinice efectuate în afara României sau Comunitătii Europene, referitoare la medicamentele destinate a fi utilizate în România sau Comunitatea Europeană, trebuie să fie proiectate, implementate si raportate conform unor reguli de bună practică în studiul clinic si unor principii etice aplicabile, echivalente celor prevăzute de Directiva 2001/20/CE, transpusă în România prin ordin al ministrului sănătătii publice. Ele trebuie realizate în acord cu principiile etice care sunt reflectate, de exemplu, în Declaratia de la Helsinki.

(11) Studiile nonclinice (farmacotoxicologice) trebuie realizate în conformitate cu prevederile referitoare la buna practică de laborator, formulate în Directiva Consiliului 87/18/CEE privind armonizarea Normelor, protocoalelor si măsurilor administrative privind aplicarea bunei practici de laborator si verificarea aplicării lor în testarea substantelor chimice3), transpuse în România prin Hotărârea Guvernului nr. 63/2002 privind aprobarea Principiilor de bună practică de laborator, precum si inspectia si verificarea respectării acestora în cazul testărilor efectuate asupra substantelor chimice, cu modificările si completările ulterioare, si în  Directiva 88/320/CEE privind inspectia si verificarea bunei practici de laborator4), transpuse în România prin ordin comun al ministrului economiei si comertului, ministrului sănătătii publice si ministrului agriculturii, pădurilor si dezvoltării rurale.

(12) Agentia Natională a Medicamentului trebuie să se asigure, de asemenea, că toate testele pe animale sunt efectuate în acord cu Directiva Consiliului 86/609/CEE din 24 noiembrie 1986 pentru armonizarea legislatiei, normelor, protocoalelor si măsurilor administrative ale statelor membre ale Uniunii Europene privind protectia animalelor utilizate pentru experientă si pentru alte scopuri stiintifice5), transpusă în România prin Ordonanta Guvernului nr. 37/2002 pentru protectia animalelor folosite în scopuri stiintifice sau în alte scopuri experimentale, aprobată cu modificări si completări prin Legea nr. 471/2002.

(13) Pentru monitorizarea evaluării raportului riscbeneficiu, trebuie depuse la Agentia Natională a Medicamentului orice informatii noi care nu au fost continute în cererea originală, precum si toate informatiile de farmacovigilentă. După acordarea autorizatiei de punere pe piată, orice modificare a datelor din dosar trebuie depusă la Agentia Natională a Medicamentului, în acord cu cerintele regulamentelor Comisiei nr. 1.084/2003/CE6) si nr. 1.085/2003/CE7), Reglementărilor pentru aprobarea modului de rezolvare a cererilor privind modificările designului si inscriptionării ambalajului, precum si modificările prospectului, altele decât cele datorate unor variatii de tip IA, IB si II, aprobate prin ordin al ministrului sănătătii publice, Reglementărilor privind procedura administrativă a Agentiei Nationale a Medicamentului de gestionare a variatiilor, aprobate prin ordin al ministrului sănătătii publice, cât si în acord cu cerintele din vol. 9 al publicatiei Comisiei Europene “Regulile care guvernează medicamentele în Comunitatea Europeană“.

Prezentele norme si protocoale contin 4 părti diferite:

– partea I descrie formatul cererii, rezumatul caracteristicilor produsului, etichetarea, prospectul si exigentele de prezentare pentru cererile standard (modulele 1–5);

– partea a II-a prevede derogarea pentru “Cereri specifice“, de exemplu cereri pentru medicamente cu utilizare bine stabilită, produse generice (esential similare), combinatii fixe, produse biologice similare, cereri în circumstante exceptionale si cereri mixte (documentatie formată în parte din date bibliografice si în parte din studii proprii);

– partea a III-a se referă la îexigentele cererilor speciale“ pentru medicamente biologice (Dosarul standard al plasmei; Dosarul standard al antigenului vaccinal), medicamente radiofarmaceutice, medicamente homeopate, medicamente din plante medicinale si medicamente orfane;

– partea a IV-a se referă la îmedicamente pentru terapie avansată“ si contine exigentele specifice pentru terapia genică a medicamentelor (folosindu-se sisteme umane autoloage ori alogenice sau sisteme xenogenice) si medicamente pentru terapie celulară, atât de origine umană, cât si de origine animală, si medicamente de transplant xenogenic.

 

PARTEA I

Cerintele dosarului standardizat de autorizare de punere pe piată

 

1. MODULUL 1: INFORMATII ADMINISTRATIVE

 

1.1. Cuprins

Trebuie să fie prezentat un cuprins detaliat al modulelor 1–5 pentru dosarul depus în vederea autorizării de punere pe piată.

 

1.2. Formularul de cerere

Medicamentul care este obiectul cererii trebuie identificat prin denumire si denumirea substantei/substantelor active, împreună cu forma farmaceutică, calea de administrare, concentratia si forma de prezentare finală, inclusiv prin ambalaj.

Trebuie mentionate numele si adresa solicitantului, împreună cu numele si adresa fabricantilor si locurile implicate în diferite etape de fabricatie (inclusiv fabricantul produsului finit si fabricantul/fabricantii substantei/substantelor active) si, unde este cazul, numele si adresa importatorului.

Solicitantul trebuie să identifice tipul de cerere si să precizeze, de asemenea, ce mostre sunt prezentate, dacă este cazul.

La datele administrative trebuie anexate copii ale autorizatiilor de fabricatie, astfel cum sunt definite în art. 748 alin. (1) din Legea nr. 95/2006, împreună cu o listă a tărilor în care s-a acordat autorizatia respectivă, copii ale tuturor rezumatelor caracteristicilor produsului, în conformitate cu art. 702 alin. (4) lit. o) din Legea nr. 95/2006, aprobate de statele membre ale Uniunii Europene, si o listă a tărilor în care s-au depus cereri.

Asa cum reiese din formularul de cerere, solicitantul va furniza, mai ales, informatii despre medicamentul care este obiectul cererii, baza legală a cererii, detinătorul autorizatiei de punere pe piată propus si fabricantul/fabricantii, informatii despre statutul de medicament orfan, recomandările stiintifice si programul de dezvoltare pediatrică de care, eventual, a beneficiat.

 

1.3. Rezumatul caracteristicilor produsului, etichetare si prospect

1.3.1. Rezumatul caracteristicilor produsului

Solicitantul trebuie să depună un rezumat al caracteristicilor produsului, în acord cu art. 702 alin. (4) lit. o) si cu art. 708 din Legea nr. 95/2006.

1.3.2. Etichetare si prospect Trebuie prezentat un text de etichetare propus pentru ambalajul primar si secundar, precum si pentru prospect.

Acestea trebuie să fie în acord cu prevederile obligatorii privind etichetarea prevăzute în art. 763 si cu cele privind prospectul medicamentelor de uz uman prevăzute în art. 769 din Legea nr. 95/2006.

1.3.3. Machete si specimene

Solicitantul trebuie să depună specimene si/sau machete ale ambalajului primar si secundar, ale etichetelor si prospectelor pentru medicamentul implicat.

1.3.4. Rezumatele caracteristicilor produsului deja aprobate în statele membre ale Uniunii Europene

Unde este cazul, la datele administrative ale formularului de cerere trebuie să fie anexate copii ale tuturor rezumatelor caracteristicilor produsului, aprobate de statele membre ale Uniunii Europene, la care se face referire în acord cu art. 702 alin. (4) lit. m) si o) si cu art. 708 din Legea nr. 95/2006, precum si o listă a tărilor în care s-a depus o cerere.

 

1.4. Informatii despre experti

În acord cu prevederile art. 709 alin. (2) din Legea nr. 95/2006, expertii trebuie să furnizeze rapoarte detaliate ale observatiilor lor asupra documentelor si informatiilor care constituie dosarul de autorizare de punere pe piată si, în special, privind modulele 3–5 (documentatia chimică, farmaceutică si biologică, documentatia nonclinică si, respectiv, documentatia clinică). Acestor experti li se cere să se refere la aspectele critice legate de calitatea medicamentului si de investigatiile efectuate pe animale si fiinte umane si să scoată în evidentă toate datele relevante pentru evaluare.

Aceste cerinte trebuie satisfăcute prin furnizarea rezumatului global de calitate, a unei prezentări generale nonclinice (datele din studiile efectuate pe animale) si a unei prezentări generale clinice, care trebuie să fie localizate în modulul 2 al dosarului cererii de autorizare de punere pe piată. O declaratie semnată de experti, împreună cu informatiile pe scurt despre nivelul lor educational, de instruire si experientă profesională, trebuie să fie prezentate în modulul 1. Expertii trebuie să aibă calificare profesională sau tehnică corespunzătoare. Trebuie să fie declarată relatia profesională a expertului cu solicitantul.

 

1.5. Exigente specifice pentru diferite tipuri de cereri

Partea a II-a a prezentei anexe prezintă exigentele specifice pentru diferite tipuri de cereri.

 

1.6. Evaluarea riscului pentru mediu

Unde este cazul, cererile de autorizare de punere pe piată trebuie să includă o prezentare a evaluării riscului pentru mediu datorită folosirii si/sau distrugerii medicamentului si să se facă propuneri privind recomandările corespunzătoare de etichetare. Trebuie avut în vedere riscul pentru mediu legat de eliberarea medicamentelor care contin sau constau din organisme modificate genetic (OMG), în conformitate cu prevederile legislatiei nationale care transpun Directiva 2001/18/CE a Parlamentului si a Consiliului European din 12 martie 2001 privind eliberarea deliberată în mediu a organismelor modificate genetic si care abrogă Directiva Consiliului 90/220/CEE8).

Informatiile privind riscul pentru mediu trebuie să fie prezentate în anexa la modulul 1.

Informatiile trebuie să fie prezentate în conformitate cu prevederile Directivei 2001/18/CE, tinându-se cont de orice ghiduri publicate de Comisia Europeană în legătură cu implementarea directivei mentionate.

Informatiile constau în:

– introducere;

– o copie a oricărei autorizatii pentru eliberarea

deliberată în mediu a OMG-urilor în scopul unor lucrări de cercetare si dezvoltare, în acord cu partea B a Directivei 2001/18/CE;

– informatiile cerute în anexele II–IV la Directiva 2001/18/CE, inclusiv metodele de detectare si de identificare, precum si codul unic al OMG, plus orice informatii suplimentare privind OMG sau produsul cu relevantă pentru evaluarea riscului pentru mediu;

– un raport al evaluării riscului pentru mediu (ERM) pregătit pe baza informatiilor specificate în anexele III si IV la Directiva 2001/18/CE si în acord cu anexa II la Directiva 2001/18/CE;

– tinându-se cont de informatiile de mai sus si de ERM, o concluzie care propune o strategie corespunzătoare de management al riscului care include, în măsura în care este relevant pentru OMG si pentru produsul în discutie, un plan de monitorizare postautorizare si identificarea oricăror informatii speciale care trebuie să apară în rezumatul caracteristicilor produsului, pe etichetă si în prospect;

– măsuri adecvate în scopul informării publicului.

Trebuie să fie incluse în dosar semnătura autorului si data, informatii privind datele academice, instruirea si experienta profesională ale autorului, precum si o declaratie privind relatia autorului cu solicitantul.

 

2. MODULUL 2: REZUMATE

 

Acest modul are ca scop rezumarea datelor chimice, farmaceutice si biologice, a datelor nonclinice si a datelor clinice prezentate în modulele 3–5 ale dosarului de autorizare de punere pe piată si furnizarea rapoartelor/prezentărilor descrise privind testele si studiile prevăzute la art. 702 alin. (4) lit. j) din Legea nr. 95/2006.

Trebuie să fie prezentate si analizate aspectele critice.

Trebuie să fie prezentate rezumatele faptice si să fie incluse formatele tabelare. Aceste rapoarte trebuie să prezinte referinte încrucisate la formatele tabelare sau la informatiile continute în documentatia principală prezentată în modulul 3 (documentatie chimică, farmaceutică si biologică), modulul 4 (documentatie nonclinică) si modulul 5 (documentatie clinică).

Informatiile continute în modulul 2 trebuie prezentate în acord cu formatul, continutul si cu sistemul de numerotare descris în vol. 2 din Informatii pentru solicitanti (Notice to Applicants – NtA). Prezentările si rezumatele trebuie să corespundă principiilor de bază si cerintelor formulate în prezentele norme si protocoale.

 

2.1. Cuprinsul global

Modulul 2 trebuie să contină un cuprins al documentatiei stiintifice prezentate în modulele 2–5.

 

2.2. Introducere

Trebuie să fie prezentate informatii privind clasa farmacologică, modul de actiune si utilizarea clinică propusă pentru medicamentul pentru care se solicită autorizatia de punere pe piată.

 

2.3. Rezumatul global de calitate

Într-un rezumat global de calitate trebuie prezentată o recenzie a informatiilor legate de datele chimice, farmaceutice si biologice.

Trebuie evidentiati parametrii si punctele critice esentiale privind aspectele de calitate, iar cazurile în care nu sunt urmate ghidurile relevante fac obiectul unei justificări. Acest document trebuie să urmărească domeniul de aplicare si planul datelor detaliate corespunzătoare, prezentate în modulul 3.

 

2.4. Prezentarea generală nonclinică

Este necesară o examinare integrată si critică a evaluării nonclinice a medicamentului pe animale/in vitro. Trebuie să fie incluse discutarea si justificarea strategiei de testare si a devierii de la ghidurile relevante.

Cu exceptia medicamentelor biologice, trebuie să fie inclusă o evaluare a impuritătilor si produsilor de degradare, împreună cu efectele lor potentiale farmacologice si toxicologice. Trebuie să fie discutate implicatiile oricăror diferente în chiralitatea, forma chimică si profilul impuritătilor dintre compusul folosit în studiile nonclinice si medicamentul care urmează să fie pus pe piată.

Pentru medicamentele biologice trebuie să fie examinată comparabilitatea materialului folosit în studiile nonclinice, studiile clinice si medicamentul care urmează să fie pus pe piată.

Orice excipient nou trebuie să fie subiectul unei examinări de sigurantă specifice.

Caracteristicile medicamentului, astfel cum au fost demonstrate de studiile nonclinice, trebuie să fie definite si trebuie să fie discutate implicatiile concluziilor privind siguranta produsului destinat utilizării clinice la om.

 

2.5. Prezentarea generală clinică

Prezentarea generală clinică este menită să furnizeze o analiză critică a datelor clinice incluse în rezumatul clinic si în modulul 5. Trebuie să fie prezentate abordarea dezvoltării clinice a medicamentului, inclusiv conceptia studiului critic, si deciziile legate de acestea si de realizarea studiului.

Trebuie să fie furnizată o scurtă prezentare a concluziilor clinice, incluzând limitările importante, precum si o evaluare a beneficiilor si riscurilor bazată pe concluziile studiilor clinice. Se cere o interpretare a modului în care concluziile privind eficacitatea si siguranta sustin doza propusă si indicatiile-tintă, precum si o evaluare a felului în care rezumatul caracteristicilor produsului si alte abordări vor optimiza beneficiile si vor asigura managementul riscului.

Trebuie să fie explicate problemele de eficacitate si sigurantă întâmpinate în dezvoltare si problemele nerezolvate.

 

2.6. Rezumatul nonclinic

Rezultatele studiilor farmacologice, farmacocinetice si toxicologice realizate pe animale/in vitro trebuie să fie prezentate ca rezumate scrise faptice si tabelare, care trebuie să fie prezentate în următoarea ordine:

– introducere;

– rezumat farmacologic descriptiv;

– rezumat farmacologic tabelar;

– rezumat farmacocinetic descriptiv;

– rezumat farmacocinetic tabelar;

– rezumat toxicologic descriptiv;

– rezumat toxicologic tabelar.

 

2.7. Rezumatul clinic

Trebuie să fie prezentat rezumatul faptic, detaliat, al informatiilor clinice privind medicamentul care au fost incluse în modulul 5. Acesta trebuie să includă rezultatele tuturor studiilor biofarmaceutice, ale studiilor de farmacologie clinică si ale studiilor clinice de eficacitate si sigurantă. Se cere un sinopsis al studiilor individuale. Informatiile clinice în rezumat vor fi prezentate în următoarea ordine:

– rezumat al metodelor biofarmaceutice si analitice asociate;

– rezumat al studiilor de farmacologie clinică;

– rezumat al eficacitătii clinice;

– rezumat al sigurantei clinice;

– sinopsis al studiilor individuale.

 

3. MODULUL 3: INFORMATII CHIMICE, FARMACEUTICE SI

BIOLOGICE ALE MEDICAMENTELOR CARE CONTIN SUBSTANTE

ACTIVE CHIMICE SI/SAU BIOLOGICE

 

3.1. Format si prezentare

Planul general al modulului 3 este următorul:

– Cuprins

– Corp de date:

– Substanta activă

Informatii generale:

– nomenclatură

– structură

– proprietăti generale

Fabricatia:

– fabricantul/fabricantii

– descrierea procesului de fabricatie si controalele procesului

– controlul materialelor

– controlul etapelor critice si intermediare

– validarea si/sau evaluarea procesului

– dezvoltarea procesului de fabricatie

Caracterizare:

– elucidarea structurii si alte caracteristici

– impurităti

Controlul substantei active:

– specificatie

– proceduri analitice

– validarea procedurilor analitice

– analiza seriei

– justificarea specificatiei

Standarde de referintă sau materiale

Sistemul de închidere a recipientului

Stabilitate:

– rezumat si concluzii privind stabilitatea

– protocolul de stabilitate postaprobare si angajamentul privind stabilitatea

– date de stabilitate

Medicamentul finit

Descrierea si compozitia medicamentului

Dezvoltare farmaceutică:

– Componentele medicamentului:

– substanta activă

– excipienti

– Medicamentul:

– dezvoltarea formulării

– supradozări

– proprietătile fizico-chimice si biologice

– Dezvoltarea procesului de fabricatie

– Sistemul de închidere a recipientului

– Atribute microbiologice

– Compatibilitate

Fabricatie:

– fabricantul/fabricantii

– formula seriei

– descrierea procesului de fabricatie si controalele în timpul procesului

– controalele etapelor critice si intermediare

– validarea si/sau evaluarea procesului

Controlul excipientilor:

– specificatii

– proceduri analitice

– validarea procedurilor analitice

– justificarea specificatiilor

– excipienti de origine umană sau animală

– excipienti noi

Controlul medicamentului finit:

– specificatie/specificatii

– proceduri analitice

– validarea procedurilor analitice

– analiza seriei

– caracterizarea impuritătilor

– justificarea specificatiei/specificatiilor

Standarde sau materiale de referintă

Sistemul de închidere a recipientului

Stabilitate:

– rezumatul si concluzia privind stabilitatea

– protocolul de stabilitate postaprobare si angajamentul referitor la stabilitate

– date de stabilitate

Anexe

– Instalatii si echipamente (numai pentru medicamente biologice)

– Evaluarea sigurantei agentilor adventitiali

– Excipienti

Informatii comunitar-europene suplimentare

– Schema de validare a procesului pentru medicament

– Dispozitivul medical

– Certificatul/certificatele de conformitate (cu Farmacopeea Europeană)

– Medicamentele care contin sau folosesc în procesul de fabricatie materiale de origine animală si/sau umană (procedura EST: encefalopatii spongiforme transmisibile)

– Referinte din literatură.

 

3.2. Cuprins: principii si cerinte de bază

(1) Datele chimice, farmaceutice si biologice care sunt prezentate trebuie să includă, pentru substanta activă si pentru medicamentul finit, toate informatiile relevante privind dezvoltarea, procesul de fabricatie, caracterizarea si proprietătile, cerintele si operatiile controlului de calitate, stabilitatea, precum si o descriere a prezentării si compozitiei medicamentului finit.

(2) Trebuie să fie prezentate două seturi de informatii referitoare la substanta/substantele activă/active si, respectiv, la medicamentul finit.

(3) Prezentul modul va furniza în plus informatii detaliate privind materiile prime si de start folosite în timpul operatiilor de fabricatie a substantei/substantelor active si privind excipientii încorporati în formularea medicamentului finit.

(4) Toate procedurile folosite pentru fabricatia si controlul substantei/substantelor active si medicamentului finit trebuie să fie descrise cu suficiente detalii pentru a da posibilitatea repetării lor în testele de control, realizate la cererea Agentiei Nationale a Medicamentului. Toate procedurile de testare trebuie să corespundă nivelului progresului stiintific al momentului si trebuie să fie validate.

Trebuie prezentate rezultatele studiilor de validare. În cazul procedurilor de testare incluse în Farmacopeea Europeană, această descriere trebuie să fie înlocuită de referinte detaliate adecvate pentru monografia/monografiile si capitolul/capitolele general/generale.

(5) Monografiile Farmacopeii Europene trebuie să fie aplicabile tuturor substantelor, formelor si preparatelor farmaceutice care rezultă din acestea. În privinta altor substante, Agentia Natională a Medicamentului poate cere respectarea farmacopeii nationale.

Totusi, când un material din Farmacopeea Europeană sau din Farmacopeea Română ori a unui stat membru al Uniunii Europene a fost preparat printr-o metodă susceptibilă să determine producerea de impurităti care nu sunt controlate din monografia farmacopeii, aceste impurităti si limitele lor maxime de admisibilitate trebuie să fie declarate si trebuie să fie descrisă o procedură de testare corespunzătoare. În cazurile în care o specificatie continută într-o monografie a Farmacopeii Române sau a Farmacopeii Europene sau într-o monografie a unei farmacopei nationale a unui stat membru al Uniunii Europene ar putea fi insuficientă pentru a asigura calitatea substantei, Agentia Natională a Medicamentului poate cere detinătorului autorizatiei de punere pe piată să prezinte specificatii mai adecvate. Agentia Natională a Medicamentului informează autoritătile responsabile de farmacopeea în discutie. Detinătorul autorizatiei de punere pe piată trebuie să prezinte autoritătilor acelei farmacopei detalii ale pretinsei insuficiente si specificatia suplimentară aplicată.

În cazul procedurilor analitice incluse în Farmacopeea Europeană, această descriere trebuie să fie înlocuită în fiecare sectiune relevantă printr-o referintă corespunzătoare detaliată la monografia/monografiile si capitolul/capitolele general/generale.

(6) În cazul în care materiile prime si de start, substanta/substantele activă/active sau excipientul/excipientii nu este/nu sunt descrisă/descrisi nici în Farmacopeea Europeană, nici în Farmacopeea Română si nici în farmacopeea unui stat membru al Uniunii Europene, poate fi acceptată conformitatea cu monografia unei tări terte. În astfel de cazuri, solicitantul trebuie să prezinte o copie a monografiei, însotită de validarea procedurilor analitice continute în monografie si de o traducere, atunci când este cazul.

(7) Când substanta activă si/sau materia/materiile primă/prime si de start sau excipientul/excipientii este/sunt subiectul unei monografii a Farmacopeii Europene, solicitantul poate să depună o cerere pentru un certificat de conformitate care, atunci când este acordat de către Directoratul European pentru Calitatea Medicamentelor [European Directorate for the Quality of Medicines (EDQM)], trebuie să fie prezentat în sectiunea relevantă a prezentului modul. Certificatele de conformitate cu o monografie a Farmacopeii Europene pot înlocui datele relevante ale sectiunilor corespunzătoare descrise în prezentul modul.

Fabricantul trebuie să îi dea solicitantului asigurarea scrisă că procesul de fabricatie nu a fost modificat de la acordarea certificatului de conformitate de către EDQM.

(8) Pentru o substantă activă bine definită, fabricantul unei substante active sau solicitantul poate prezenta:

(i) descrierea detaliată a procesului de fabricatie;

(ii) controlul calitătii în timpul fabricatiei; si

(iii) validarea procesului,

într-un document separat, transmis direct Agentiei Nationale a Medicamentului de către fabricantul substantei active, sub forma Dosarului standard al substantei active [Active Substance Master File (ASMF)].

Totusi, în acest caz, fabricantul trebuie să furnizeze solicitantului toate datele care pot fi necesare mai târziu pentru a-si asuma responsabilitatea în legătură cu medicamentul respectiv.

Fabricantul trebuie să confirme în scris solicitantului faptul că el se angajează să asigure reproductibilitatea de la serie la serie si să nu modifice procesul de fabricatie sau specificatiile fără să îl informeze pe solicitant.

Documentele si informatiile pentru sustinerea cererii în cazul unei astfel de schimbări trebuie să fie furnizate autoritătilor competente; aceste documente si informatii vor fi furnizate, de asemenea, si solicitantului, atunci când ele privesc partea deschisă a Dosarului standard al substantei active.

(9) Măsuri specifice privind prevenirea transmiterii encefalopatiilor spongiforme animale (materiale provenite de la rumegătoare): la fiecare etapă a procesului de fabricatie solicitantul trebuie să demonstreze conformitatea materialelor folosite cu Ghidul privind reducerea riscului de transmitere a agentilor encefalopatiei spongiforme animale prin medicamente si actualizările acestuia, publicat de Comisia Europeană în Jurnalul Oficial al Uniunii Europene si aprobat în România prin hotărâre a Consiliului stiintific al Agentiei Nationale a Medicamentului. Demonstrarea conformitătii cu ghidul mentionat poate fi făcută fie, de preferintă, prin prezentarea unui certificat de conformitate cu monografia relevantă a Farmacopeii Europene, care a fost acordat de către EDQM, fie prin prezentarea de date stiintifice care să demonstreze această conformitate.

(10) Pentru agentii adventitiali trebuie prezentate informatii care să evalueze riscul cu privire la potentiala contaminare cu agenti adventitiali, fie că ei sunt nonvirali sau virali, astfel cum este prevăzut în ghidurile relevante, precum si în monografiile si capitolele generale relevante ale Farmacopeei Europene.

(11) Orice aparat special si orice echipament care poate fi folosit în oricare etapă a procesului de fabricatie si în operatiunile de control al medicamentului trebuie să fie descrise cu detaliile adecvate.

(12) Când este cazul si dacă este necesar, trebuie să fie prezentat un marcaj al Comunitătii Europene (CE), care este cerut de legislatia Uniunii Europene privind dispozitivele medicale, transpusă în România prin Legea nr. 176/2000 privind dispozitivele medicale, republicată.

O atentie specială trebuie acordată următoarelor elemente:

3.2.1. Substanta activă/Substantele active

3.2.1.1. Informatii generale si informatii privind materiile prime si de start

a) Trebuie prezentate informatii privind nomenclatura substantei active, inclusiv denumirea comună internatională (DCI), denumirea din Farmacopeea Europeană, dacă este relevantă, si denumirea chimică.

Trebuie să fie prezentate formula structurală, inclusiv stereochimia relativă si absolută, formula moleculară si masa moleculară relativă. Pentru medicamentele obtinute prin biotehnologie, dacă este cazul, trebuie prezentată schematic secventa aminoacizilor si masa moleculară relativă.

Pentru medicamentele biologice trebuie prezentată o listă cu proprietătile fizico-chimice si alte proprietăti relevante ale substantei active, inclusiv activitatea biologică.

b) În întelesul prezentelor norme si protocoale, prin materii de start se întelege toate materiile din care este fabricată sau extrasă substanta activă.

Pentru medicamente biologice, prin materii de start se întelege orice substantă de origine biologică, cum sunt microorganismele, organele si tesuturile de origine animală sau vegetală, celule sau fluide (inclusiv sânge sau plasmă) de origine umană ori animală, constructii celulare de biotehnologie (substraturi celulare, fie că sunt recombinante sau nu, inclusiv celule primare).

Un medicament biologic este un produs a cărui substantă activă este o substantă biologică. O substantă biologică este o substantă care este produsă sau extrasă dintr-o sursă biologică si care necesită pentru caracterizarea ei si pentru determinarea calitătii ei o combinatie de teste fizico-chimice si biologice, împreună cu procesul de fabricatie si controlul acestuia. Sunt considerate medicamente biologice următoarele:

medicamentele imunologice si medicamentele derivate din sânge uman si plasmă umană, asa cum sunt definite la pct. 3 si, respectiv, pct. 9 ale art. 695 din Legea nr. 95/2006; medicamentele care se încadrează în domeniul de aplicare al părtii A din anexa la Regulamentul (CEE) nr. 2.309/939); medicamentele pentru terapie avansată, astfel cum sunt definite în partea a IV-a din prezentele norme si protocoale.

Orice alte substante folosite pentru fabricatia sau extractia substantei/substantelor active, dar de la care substanta activă nu derivă direct, cum sunt reactivii, mediile de cultură, serul fetal de vitel, aditivii si tampoanele implicate în cromatografie etc., sunt cunoscute ca materii prime.

3.2.1.2. Procesul de fabricatie a substantei/substantelor active

a) Descrierea procesului de fabricatie a substantei/substantelor active reprezintă angajamentul solicitantului pentru fabricarea substantei/substantelor active. Pentru a descrie în mod adecvat procesul de fabricatie si controalele asupra acestuia, trebuie prezentate informatii corespunzătoare, după cum prevăd ghidurile publicate de EMEA.

b) Trebuie enumerate toate materialele necesare pentru fabricarea substantei/substantelor active, identificându-se unde se foloseste fiecare material în proces. Trebuie prezentate informatii privind calitatea si controlul acestor materiale. Trebuie prezentate informatii care să demonstreze că materialele satisfac standardele corespunzătoare pentru utilizarea cărora le este destinată. Materiile prime trebuie să fie enumerate, iar calitatea si controlul acestora trebuie să fie sustinute prin documente.

Trebuie să fie furnizate numele, adresa si responsabilitatea fiecărui fabricant, inclusiv ale contractorilor, si adresa fiecărui loc de fabricatie propus sau spatiu implicat în fabricare si testare.

c) Pentru medicamentele biologice trebuie să se aplice următoarele standarde suplimentare:

Trebuie descrise si documentate originea si istoria materiilor de start.

Referitor la măsurile specifice de prevenire a transmiterii encefalopatiilor spongiforme animale, solicitantul trebuie să demonstreze că substanta activă este conformă cu Ghidul privind reducerea riscului de transmitere a agentilor encefalopatiei spongiforme animale prin medicamente si cu actualizările lui, publicat de Comisie în Jurnalul Oficial al Uniunii Europene si aprobat în România prin hotărâre a Consiliului stiintific al Agentiei Nationale a Medicamentului. Când se folosesc bănci de celule, trebuie să se demonstreze că la nivelul de pasaj pentru fabricatie si după aceasta caracteristicile celulelor au rămas neschimbate.

Materialele de sământă, băncile de celule, amestecurile de ser sau de plasmă si alte materiale de origine biologică si, oricând este posibil, materialele din care ele sunt derivate trebuie să fie testate pentru agenti adventitiali.

Dacă prezenta agentilor adventitiali potential patogeni este inevitabilă, materialul respectiv trebuie să fie folosit numai când procesarea ulterioară asigură eliminarea si/sau inactivarea lor si aceasta trebuie să fie validată.

Oricând este posibil, productia vaccinului trebuie să se bazeze pe un sistem lot de sământă si pe bănci de celule stabilizate. Pentru vaccinuri virale si bacteriene, caracteristicile agentului infectios trebuie să fie demonstrate pe sământă. În plus, pentru vaccinurile vii, stabilitatea caracteristicilor de atenuare trebuie să fie demonstrată pe sământă; dacă această dovadă nu este suficientă, caracteristicile de atenuare trebuie să fie demonstrate si în etapa de fabricatie.

Pentru medicamentele derivate din sânge sau plasmă umană, originea, criteriile si procedurile pentru colectarea, transportul si păstrarea materialului de start trebuie să fie descrise si documentate în acord cu prevederile formulate în partea a III-a din prezentele norme si protocoale. Trebuie să fie descrise instalatiile si echipamentul de fabricatie.

d) Testele si criteriile de acceptabilitate folosite la fiecare etapă critică, informatiile privind calitatea si controlul produsilor intermediari si studiile de validare si/sau de evaluare a procesului trebuie să fie prezentate în mod adecvat.

e) Dacă prezenta agentilor adventitiali potential patogeni este inevitabilă, materialul respectiv trebuie să fie folosit numai când procesarea ulterioară asigură eliminarea si/sau inactivarea lor si aceasta trebuie să fie validată în sectiunea care tratează evaluarea sigurantei virale.

f) Trebuie prezentate o descriere si un comentariu asupra schimbărilor semnificative aduse procesului de fabricatie în timpul dezvoltării si/sau asupra locului de fabricatie a substantei active.

3.2.1.3. Caracterizarea substantei/substantelor active Trebuie să fie prezentate datele care evidentiază structura si alte caracteristici ale substantei/substantelor active.

Trebuie să fie prezentate confirmări ale structurii substantei/substantelor active bazate pe orice metode fizico-chimice si/sau imuno-chimice si/sau biologice, precum si informatii privind impuritătile.

3.2.1.4. Controlul substantei/substantelor active Trebuie să fie prezentate informatii detaliate privind specificatiile folosite în controlul de rutină al substantei/substantelor active, justificarea alegerii acestor specificatii, metodele de analiză si validarea lor. Trebuie să fie prezentate rezultatele controlului efectuat pe serii individuale fabricate în timpul dezvoltării.

3.2.1.5. Standarde sau materiale de referintă Trebuie să fie descrise în detaliu standardele si preparatele de referintă. Unde este relevant, trebuie să se folosească materialul chimic si biologic de referintă al Farmacopeei Europene.

3.2.1.6. Recipientul si sistemul de închidere ale substantei active

Trebuie să fie prezentată o descriere a recipientului si a sistemului/sistemelor de închidere, precum si specificatiile acestora.

3.2.1.7. Stabilitatea substantei/substantelor active

a) Trebuie să fie prezentate în rezumat tipurile de studii efectuate, protocoalele folosite si rezultatele acestor studii.

b) Trebuie să fie prezentate într-un format adecvat rezultatele detaliate ale studiilor de stabilitate, incluzând informatii privind procedurile analitice folosite pentru generarea datelor si validarea acestor proceduri.

c) După autorizare, trebuie să fie prezentate protocolul privind stabilitatea postautorizare si angajamentul privind stabilitatea.

3.2.2. Medicamentul finit

3.2.2.1. Descrierea si compozitia medicamentului finit Trebuie să fie prezentată o descriere a medicamentului finit si a compozitiei acestuia. Informatiile trebuie să includă descrierea formei farmaceutice si compozitia cu toti constituentii medicamentului finit, cantitatea acestora pe unitatea dozată, functia constituentilor:

– substanta sau substantele active;

– constituentii excipientului/excipientilor, indiferent de natura lor sau de cantitatea folosită, inclusiv colorantii, conservantii, adjuvantii, stabilizantii, agentii de îngrosare, emulgatorii, aromatizantii si corectorii de gust etc.;

– constituentii destinati a fi ingerati sau administrati pacientului pe altă cale, care acoperă medicamentul la exterior (capsule tari, capsule moi, capsule rectale, comprimate acoperite, comprimate filmate etc.);

– aceste informatii trebuie să fie suplimentate cu orice date relevante privind tipul de recipient si, unde este cazul, modul de închidere, împreună cu detalii ale dispozitivelor cu care va fi folosit sau administrat medicamentul si care vor fi furnizate împreună cu medicamentul.

În descrierea constituentilor medicamentului trebuie să fie folosită îterminologia uzuală“, fără a aduce atingere aplicării celorlalte prevederi ale art. 702 alin. (4) lit. c) din Legea nr. 95/2006:

– în privinta substantelor care figurează în Farmacopeea Europeană sau, dacă nu, în Farmacopeea Română ori în farmacopeile nationale ale unui stat membru al Uniunii Europene, titlul principal de la începutul monografiei în discutie, cu referire la farmacopeea indicată;

– în privinta altor substante, denumirea comună internatională (DCI) recomandată de Organizatia Mondială a Sănătătii (OMS) sau, dacă aceasta nu există, desemnarea stiintifică exactă; substantele care nu au DCI sau o desemnare stiintifică exactă trebuie să fie descrise printr-o declaratie despre modul în care si din ce au fost preparate, suplimentată, unde este cazul, cu orice detalii relevante;

– în privinta colorantilor, desemnarea lor prin codul “E“ stabilit pentru acestia în Directiva Consiliului 78/25/CEE din 12 decembrie 1977 privind armonizarea legislatiei statelor membre ale Uniunii Europene în ceea ce priveste colorantii autorizati pentru utilizare la medicamente10) si/sau Directiva 94/36/CE a Parlamentului European si a Consiliului din 30 iunie 1994 privind colorantii destinati a fi utilizati în alimente11), transpuse în România prin ordine ale ministrului sănătătii publice sau prin ordine comune ale ministrului sănătătii publice si ministrului agriculturii, pădurilor si dezvoltării rurale.

În scopul redării îcompozitiei cantitative“ a substantei/substantelor active din medicamentul finit, este necesar, în functie de forma farmaceutică respectivă, să se specifice masa sau numărul de unităti de activitate biologică, fie pe unitatea de doză, fie pe unitatea de masă ori de volum a fiecărei substante active.

Substantele active prezente sub formă de compusi sau derivati trebuie să fie desemnate cantitativ prin masa lor totală si, dacă este necesar sau relevant, prin masa entitătii ori entitătilor active ale moleculei.

Pentru medicamentele continând o substantă activă care face pentru prima dată obiectul unei cereri de autorizare de punere pe piată în România sau în oricare stat membru al Uniunii Europene, declararea cantitativă a unei substante active, care este o sare sau un hidrat, trebuie să fie exprimată sistematic în termenii masei entitătii sau entitătilor active din moleculă. Toate medicamentele autorizate ulterior de punere pe piată în România sau în statele membre ale Uniunii Europene trebuie să aibă compozitia lor declarată în acelasi fel pentru aceeasi substantă activă.

Pentru substantele care nu pot fi definite molecular trebuie folosite unitătile de activitate biologică. Când o unitate internatională de activitate biologică a fost definită de OMS, aceasta este cea care trebuie folosită. Când nu a fost definită nicio unitate internatională, unitătile de activitate biologică trebuie exprimate în asa fel încât să furnizeze informatii lipsite de ambiguitate asupra activitătii substantelor prin folosirea, unde este cazul, a unitătilor Farmacopeei Europene.

3.2.2.2. Dezvoltare farmaceutică

Acest capitol trebuie dedicat informatiilor privind studiile de dezvoltare conduse pentru a stabili că o anumită formă farmaceutică, formulare, un anumit proces de fabricatie, recipient si sistem de închidere, anumite atribute microbiologice si instructiuni de folosire sunt adecvate scopului pentru care sunt destinate, care este specificat în dosarul de autorizare de punere piată.

Studiile descrise în prezentul capitol sunt distincte de testele de control de rutină efectuate conform specificatiilor. Parametrii critici ai formulării si atributele procesului care pot influenta reproductibilitatea seriei, performantele medicamentului si calitatea medicamentului trebuie să fie identificati si descrisi. Datele suplimentare de sustinere, când este cazul, trebuie să se refere la capitolele relevante din modulul 4 (rapoartele studiului nonclinic) si din modulul 5 (rapoartele studiului clinic) ale dosarului de autorizare de punere pe piată.

a) Compatibilitatea substantei active cu excipientii, precum si caracteristicile fizico-chimice-cheie ale substantei active, care pot influenta realizarea produsului finit sau compatibilitatea diferitelor substante active una cu alta, în cazul produselor în combinatie, trebuie sustinute cu documente.

b) Alegerea excipientilor, în special în legătură cu functiile respective ale acestora, si concentratia lor trebuie sustinute cu documente.

c) Trebuie să fie furnizată o descriere a dezvoltării produsului finit, luându-se în considerare calea de administrare si utilizarea propuse.

d) Orice supradozare în formulare/formulări trebuie să fie justificată.

e) În ceea ce priveste proprietătile fizico-chimice si biologice, orice parametru relevant pentru performanta produsului finit trebuie să fie prezentat si sustinut cu documente.

f) Selectarea si optimizarea procesului de fabricatie, precum si diferentele dintre procesul/procesele de fabricatie folosit/folosite pentru a produce seriile clinice esentiale si procesul folosit pentru fabricatia medicamentului finit trebuie să fie prezentate.

g) Caracterul adecvat al recipientului si sistemului de închidere folosit pentru păstrare, transport si utilizare a produsului finit trebuie să fie sustinut cu documente.

Trebuie luată în considerare o posibilă interactiune între medicament si recipient.

h) Atributele microbiologice ale formei farmaceutice referitoare la produsele nesterile si sterile trebuie să fie în acord si trebuie să fie sustinute cu documente conform prevederilor Farmacopeei Europene.

i) Pentru a furniza informatii adecvate si de sustinere în vederea etichetării, compatibilitatea produsului finit cu solventul/solventii de reconstituire sau cu dispozitivele de dozare trebuie să fie sustinută cu documente.

3.2.2.3. Procesul de fabricatie a produsului finit

a) Descrierea metodei de fabricatie care însoteste cererea pentru autorizarea de punere pe piată în conformitate cu art. 702 alin. (4) lit. e) din Legea nr. 95/2006 trebuie să fie prezentată în asa fel încât să prezinte un sinopsis adecvat al naturii operatiilor folosite. În acest scop, descrierea metodei de fabricatie trebuie să includă cel putin:

– mentionarea diferitelor etape de fabricatie, incluzând controalele de proces si criteriile corespunzătoare de acceptabilitate, astfel încât să se poată face o evaluare dacă procesele folosite în fabricarea formei farmaceutice ar putea produce o schimbare nefavorabilă a constituentilor;

– în cazul fabricatiei continue, detalii complete privind precautiile luate pentru a asigura omogenitatea produsului finit;

– studii experimentale pentru validarea procesului de fabricatie, unde se foloseste o metodă nonstandard de fabricatie sau unde acesta este esential pentru produs;

– pentru medicamentele sterile, detalii ale proceselor de sterilizare si/sau procedurile aseptice folosite;

– o formulă detaliată a seriei.

Trebuie să fie prezentate numele, adresa si responsabilitatea fiecărui fabricant, incluzând contractorii, si fiecare loc de fabricatie propus sau instalatie folosită la fabricatie si testare.

b) Trebuie să fie incluse informatii referitoare la testele de control al produsului, care pot fi efectuate într-o etapă intermediară a procesului de fabricatie, în vederea asigurării consistentei procesului de fabricatie.

Aceste teste sunt esentiale pentru verificarea conformitătii medicamentului cu formula, atunci când, în mod exceptional, un solicitant propune o metodă analitică pentru testarea produsului finit, care nu include dozarea tuturor substantelor active (sau a tuturor excipientilor supusi acelorasi exigente ca si substantele active).

La fel se procedează atunci când controlul de calitate al produsului finit depinde de testele de control din timpul procesului, în special dacă medicamentul este în esentă definit de metoda lui de preparare.

c) Trebuie să fie prezentate descrierea, documentatia si rezultatele studiilor de validare pentru etapele critice sau pentru dozările critice folosite în procesul de fabricatie.

3.2.2.4. Controlul excipientilor

a) Toate materialele necesare în scopul fabricatiei excipientului/excipientilor trebuie să fie listate, identificându-se unde se foloseste fiecare material în proces. Trebuie să fie prezentate informatii privind calitatea si controlul acestor materiale, precum si informatii care să demonstreze că materialele întrunesc standardele adecvate scopului pentru care sunt destinate.

Colorantii trebuie, în toate cazurile, să satisfacă cerintele Directivei 78/25/CEE si/sau ale Directivei 94/36/CE, transpuse în România prin ordine ale ministrului sănătătii publice sau prin ordine comune ale ministrului sănătătii publice si ministrului agriculturii, pădurilor si dezvoltării rurale. În plus, colorantii trebuie să întrunească criteriile de puritate formulate în Directiva 95/45/CE, modificată, transpusă în România prin ordin al ministrului sănătătii publice si al ministrului agriculturii, pădurilor si dezvoltării rurale.

b) Pentru fiecare excipient, specificatiile si justificările lor trebuie să fie detaliate. Procedurile analitice trebuie să fie descrise si validate corespunzător.

c) Trebuie să fie acordată o atentie specială excipientilor de origine animală sau umană.

Referitor la măsurile specifice pentru prevenirea transmiterii encefalopatiilor spongiforme animale, solicitantul trebuie să demonstreze, de asemenea, pentru excipienti că medicamentul este fabricat în acord cu Ghidul privind reducerea riscului de transmitere a agentilor encefalopatiei spongiforme animale prin medicamente, actualizat, publicat de Comisie în Jurnalul Oficial al Uniunii Europene, aprobat în România prin hotărâre a Consiliului stiintific al Agentiei Nationale a Medicamentului.

Demonstrarea conformitătii cu ghidul mentionat mai sus poate fi făcută prin depunerea fie, preferabil, a unui certificat de conformitate cu monografia relevantă pentru encefalopatiile spongiforme animale transmisibile din Farmacopeea Europeană, fie prin prezentarea de date stiintifice care să demonstreze această conformitate.

d) Excipienti noi:

Pentru excipientul sau excipientii folositi prima dată într-un medicament sau pentru o cale nouă de administrare, detalii complete ale fabricatiei, caracterizării si controalelor cu referire la sustinerea datelor de sigurantă, atât nonclinică, cât si clinică, trebuie să fie prezentate în acord cu formatul descris anterior pentru substanta activă.

Trebuie să fie prezentat un document continând informatii chimice, farmaceutice si biologice detaliate.

Aceste informatii trebuie să fie prezentate într-un format care să respecte aceeasi ordine ca în capitolul dedicat substantei/substantelor active din modulul 3.

Informatiile privind excipientul sau excipientii noi trebuie să fie prezentate într-un document de sine stătător, urmărindu-se formatul descris în paragrafele anterioare. În cazul în care solicitantul diferă de fabricantul noului excipient, respectivul document de sine stătător trebuie să fie pus la dispozitie solicitantului pentru a fi depus la Agentia Natională a Medicamentului.

Informatii suplimentare privind studiile de toxicitate cu noul excipient trebuie să fie prezentate în modulul 4 al dosarului.

Studiile clinice trebuie să fie prezentate în modulul 5.

3.2.2.5. Controlul medicamentului finit

Pentru controlul medicamentului finit, o serie a medicamentului este o entitate care cuprinde toate unitătile unei forme farmaceutice, care sunt fabricate din aceeasi cantitate initială de material si care au suferit aceleasi serii de operatii de fabricatie si/sau sterilizare, sau, în cazul unui proces de fabricatie continuu, toate unitătile fabricate într-o perioadă de timp dată.

Dacă nu există o justificare adecvată, deviatia maximă acceptabilă în continutul substantei active din produsul finit nu trebuie să depăsească ± 5% la data fabricatiei.

Trebuie să fie prezentate informatii detaliate privind specificatiile (la eliberare si pe perioada de valabilitate), justificarea alegerii lor, metodele de analiză si validarea lor.

3.2.2.6. Standarde sau materiale de referintă Preparatele si standardele de referintă folosite pentru testarea medicamentului finit trebuie să fie identificate si descrise în detaliu, dacă nu au fost furnizate anterior în sectiunea referitoare la substanta activă.

3.2.2.7. Recipientul si sistemul de închidere ale medicamentului finit

Trebuie să fie prezentată o descriere a recipientului/recipientelor si sistemului/sistemelor de închidere, incluzând identitatea fiecărui material de ambalaj primar si specificatiile sale. Specificatiile trebuie să includă descrierea si identificarea. După caz, trebuie incluse metodele care nu corespund unei farmacopei (cu validarea).

Pentru materialele nefunctionale de ambalare exterioară trebuie furnizată doar o scurtă descriere. Pentru materialele functionale de ambalare exterioară trebuie furnizate informatii suplimentare.

3.2.2.8. Stabilitatea medicamentului finit

a) Trebuie să fie prezentate în rezumat tipurile de studii efectuate, protocoalele folosite si rezultatele studiilor.

b) Trebuie să fie prezentate într-un format corespunzător rezultatele detaliate ale studiilor de stabilitate, incluzând informatii privind procedurile analitice folosite pentru generarea datelor si validarea acestor proceduri; în cazul vaccinurilor, trebuie să fie prezentate (unde este cazul) informatii privind stabilitatea cumulativă.

c) Trebuie să fie furnizate protocolul de stabilitate postautorizare si angajamentul privind stabilitatea.

 

4. MODULUL 4: RAPOARTE NONCLINICE

4.1. Format si prezentare

Schema generală a modulului 4 este următoarea:

– cuprins

– rapoarte de studiu

Farmacologie:

– farmacodinamie primară

– farmacodinamie secundară

– farmacologia sigurantei

– interactiuni farmacodinamice

– Farmacocinetică:

– metode analitice si rapoarte de validare

– absorbtie

– distributie

– metabolism

– excretie

– interactiuni farmacocinetice (nonclinice)

– alte studii farmacocinetice

– Toxicologie:

– toxicitate după doză unică

– toxicitate după doze repetate

– genotoxicitate:

– in vitro

– in vivo (incluzând evaluări de sustinere toxico-cinetice)

– Carcinogenitate (potential carcinogen):

– studii pe termen lung

– studii pe termen scurt sau mediu

– alte studii

– Toxicitate asupra dezvoltării si asupra procesului de reproducere:

– fertilitate si dezvoltare embrionară precoce

– dezvoltare embrio-fetală

– dezvoltare prenatală si postnatală

– studii în care descendentii (animale tinere)

sunt tratati si/sau sunt evaluati ulterior

– Tolerantă locală

– Alte studii de toxicitate

– antigenitate

– imunotoxicitate

– studii privind mecanismele

– dependenta

– metaboliti

– impurităti

– altele

– Referinte din literatură

 

4.2. Cuprins: Principii de bază si cerinte

O atentie specială trebuie acordată următoarelor elemente selectate:

(1) Testele farmacologice si toxicologice trebuie să prezinte:

a) toxicitatea potentială a produsului si orice efecte toxice periculoase sau nedorite, care pot apărea în conditiile propuse de utilizare la om; acestea trebuie să fie evaluate în relatie cu conditia patologică implicată;

b) proprietătile farmacologice ale produsului atât în relatie calitativă, cât si cantitativă cu utilizarea propusă la om. Toate rezultatele trebuie să fie credibile si de aplicabilitate generală. Oricând este cazul, trebuie să fie folosite proceduri matematice si statistice în proiectarea metodelor experimentale si în evaluarea rezultatelor.

În plus, este necesar ca specialistilor clinicieni să li se dea informatii despre potentialul terapeutic si toxicologic al produsului.

(2) Pentru medicamentele biologice, cum sunt medicamentele imunologice si medicamentele derivate din plasmă sau sânge uman, cerintele prezentului modul pot să fie adaptate pentru produse individuale; de aceea, programul de testare realizat trebuie să fie justificat de solicitant.

În stabilirea programului de testare, trebuie să fie luate în considerare următoarele:

– toate testele care necesită administrarea repetată a produsului trebuie să fie concepute pentru a lua în considerare posibila inductie de anticorpi si posibila interferentă cu acestia;

– trebuie să fie luată în considerare examinarea functiei de reproducere, a toxicitătii embriofetale si perinatale, a potentialului mutagenic si carcinogenic. Când sunt incriminati alti constituenti decât substantele active, validarea eliminării lor poate înlocui studiul.

(3) În cazul unui excipient folosit pentru prima dată în domeniul farmaceutic trebuie să fie investigate toxicologia si farmacocinetica acestuia.

(4) Unde există o posibilitate de degradare semnificativă în timpul păstrării unui medicament, trebuie să fie luată în considerare toxicologia produsilor de degradare.

 

4.2.1. Farmacologie

Studiul de farmacologie trebuie să urmeze două directii de abordare:

– în primul rând, actiunile privind utilizarea terapeutică propusă trebuie să fie investigate si descrise în mod adecvat. Unde este posibil, trebuie să fie folosite dozările recunoscute si validate, atât in vivo cât si in vitro. Tehnicile experimentale noi trebuie să fie descrise cu astfel de detalii încât să permită reproducerea lor. Rezultatele trebuie să fie exprimate în termeni cantitativi, utilizându-se de exemplu curbe doză-efect, curbe timp-efect etc. Oricând este posibil, trebuie să fie efectuate comparatii cu datele referitoare la substanta sau substantele cu actiune terapeutică similară;

– în al doilea rând, solicitantul trebuie să investigheze potentialele efecte farmacodinamice nedorite ale substantei asupra functiilor fiziologice. Aceste investigatii trebuie să fie realizate la expuneri în domeniul terapeutic si peste acesta.

Tehnicile experimentale, dacă nu sunt proceduri standard, trebuie să fie descrise cu astfel de detalii încât să permită reproducerea lor si investigatorul trebuie să le stabilească validitatea. Orice modificare suspectată a răspunsurilor rezultate din administrarea repetată a substantei trebuie să fie investigată.

Pentru interactiunea farmacodinamică a medicamentului pot fi sugerate teste privind asocierea substantelor active, avându-se în vedere fie premisele farmacologice, fie indicatiile efectului terapeutic. În primul caz, studiul farmacodinamic trebuie să demonstreze acele interactiuni care ar putea face asocierea valoroasă în utilizarea terapeutică. În al doilea caz, când justificarea stiintifică pentru asociere este căutată prin experiment terapeutic, investigarea trebuie să determine dacă efectele asteptate de la asociere pot fi demonstrate la animale si trebuie să fie investigată cel putin importanta oricăror efecte colaterale.

 

4.2.2. Farmacocinetică

Farmacocinetica reprezintă studiul evolutiei substantei active si a metabolitilor ei în organism si acoperă studiul absorbtiei, distributiei, metabolismului (biotransformării) si al excretiei acestor substante.

Studiul acestor faze diferite poate fi efectuat, în principal, prin metode fizice, chimice sau biologice, precum si prin observarea activitătii farmacodinamice reale a substantei însesi.

Informatii cu privire la distributie si eliminare sunt necesare în toate cazurile în care astfel de date sunt indispensabile pentru a determina dozajul la om si în cazul substantelor chimioterapice (antibiotice etc.) si al substantelor a căror utilizare depinde de efectele lor nonfarmacodinamice (de exemplu, numerosi agenti de diagnostic etc.).

Pot fi, de asemenea, realizate studii in vitro, cu avantajul folosirii materialului uman pentru comparatie cu materialul animal (de exemplu, legare de proteine, metabolism, interactiune medicament–medicament).

Este necesară investigatia farmacocinetică a tuturor substantelor active. În cazul combinatiilor noi de substante cunoscute, care au fost investigate în acord cu prevederile prezentelor norme si protocoale, studiile farmacocinetice pot să nu fie cerute, dacă testele de toxicitate si experimentările terapeutice justifică omiterea acestora.

Programul farmacocinetic trebuie să fie conceput astfel încât să permită compararea si extrapolarea dintre animal si om.

 

4.2.3. Toxicologie

a) Toxicitatea după doză unică

Testul de toxicitate după doză unică se referă la studiul calitativ si cantitativ al reactiilor toxice care pot rezulta dintr-o singură administrare a substantei sau substantelor active continute în medicament, în proportiile si în starea fizico-chimică în care este/sunt efectiv prezentă/prezente în produsul respectiv.

Testul de toxicitate după doză unică trebuie să fie realizat în acord cu ghidurile relevante publicate de EMEA.

b) Toxicitatea după doze repetate

Testele de toxicitate după doze repetate sunt concepute pentru a pune în evidentă orice modificări fiziologice si/sau anatomopatologice induse de administrarea repetată a unei substante active sau a unei combinatii de substante active care se examinează si pentru a determina modul în care aceste modificări sunt legate de dozaj.

În general este recomandabil să se efectueze două teste: unul pe termen scurt, cu o durată de două până la patru săptămâni si celălalt pe termen lung. Durata celui din urmă depinde de conditiile administrării clinice. Scopul său este descrierea potentialelor efecte adverse cărora trebuie să li se acorde atentie în studiile clinice. Durata este definită în ghidurile relevante publicate de EMEA.

c) Genotoxicitatea

Obiectivele studiului privind potentialul mutagenic si clastogenic sunt punerea în evidentă a modificărilor pe care le poate cauza o substantă în materialul genetic al indivizilor sau al celulelor. Substantele mutagene pot prezenta un risc pentru sănătate, întrucât expunerea la o substantă mutagenă prezintă riscul inducerii mutatiei în celulele de reproducere, cu posibilitatea de dereglări ereditare si cu riscul mutatiilor somatice, incluzându-le pe cele care conduc la cancer. Aceste studii sunt obligatorii pentru orice substantă nouă.

d) Potentialul carcinogenic

În mod normal trebuie să fie solicitate teste care să evidentieze efectele carcinogenice:

1. aceste studii trebuie să fie efectuate pentru orice medicament a cărui utilizare clinică asteptată este pentru o perioadă prelungită din viata unui pacient fie într-o manieră continuă, fie într-o manieră repetată intermitent;

2. aceste studii sunt recomandate pentru acele medicamente pentru care există îngrijorare cu privire la potentialul lor carcinogenic, de exemplu pentru produse din aceeasi clasă sau cu structură similară ori pentru dovezile din studiile de toxicitate după doză repetată;

3. nu sunt necesare studii pentru compusii care sunt neechivoc genotoxici, întrucât se presupune că ei sunt carcinogeni transspecii, implicând un risc la om. Dacă un astfel de medicament este destinat să fie administrat ca tratament de lungă durată la om, poate fi necesar un studiu pe termen lung pentru detectarea efectelor tumorigene precoce.

e) Toxicitatea asupra functiei de reproducere si dezvoltării

Investigarea unei posibile deteriorări a functiei de reproducere la masculi sau la femele, precum si a efectelor nocive asupra urmasilor trebuie să fie efectuată prin teste adecvate.

Aceste teste cuprind studii ale efectului asupra functiei de reproducere la masculi sau la femele la vârsta adultă, studii ale efectelor toxice si teratogene în toate etapele de dezvoltare de la conceptie la maturitatea sexuală, precum si efectele latente, când medicamentul supus investigării este administrat la femei în timpul sarcinii.

Omiterea acestor studii trebuie să fie justificată în mod adecvat.

În functie de utilizarea indicată pentru medicament, pot fi justificate studii suplimentare care să se adreseze dezvoltării, atunci când medicamentul se administrează copiilor.

Studiile de toxicitate embriofetală trebuie să fie efectuate în mod normal pe două specii de mamifere, dintre care una trebuie să fie alta decât o specie de rozătoare.

Studiile peri - si postnatale trebuie să fie conduse pe cel putin una dintre specii. Dacă se cunoaste că metabolismul unui medicament pe anumite specii este similar cu cel al omului, se recomandă să se includă acele specii. Se recomandă, de asemenea, ca una dintre specii să fie aceeasi cu una dintre speciile utilizate în studiile de toxicitate după doze repetate.

Atunci când se stabileste proiectul studiului trebuie să fie luat în considerare nivelul de cunoastere stiintifică din momentul în care a fost depusă cererea.

f) Toleranta locală

Scopul studiilor de tolerantă locală este de a stabili dacă medicamentele (atât substantele active, cât si excipientii) sunt tolerate la locurile din organism care pot veni în contact cu medicamentul, ca rezultat al administrării lui pentru utilizare clinică. Strategia de testare trebuie să fie stabilită astfel încât orice efecte mecanice ale actiunii de administrare sau ale actiunilor pur fizico-chimice ale produsului să poată fi diferentiate de cele toxicologice sau farmacodinamice.

Testarea tolerantei locale trebuie să fie condusă cu preparatul în curs de dezvoltare pentru utilizare la om, folosindu-se vehiculul si/sau excipientii în tratarea grupului/grupurilor de control. Când este necesar trebuie să fie incluse substante de control/referintă pozitive.

Proiectul testelor de tolerantă locală (alegerea speciilor, durata, frecventa si calea de administrare a dozelor) depinde de problema de investigat si de conditiile propuse pentru administrarea în studiile clinice. Reversibilitatea leziunilor locale trebuie efectuată acolo unde are relevantă.

Studiile pe animale pot fi substituite de teste in vitro validate, cu conditia ca rezultatele testelor să fie de calitate si utilitate comparabile în vederea evaluării sigurantei.

Potentialul de sensibilizare al substantelor chimice care se aplică pe piele (de exemplu, cutanat, rectal, vaginal) trebuie să fie evaluat pe cel putin unul dintre sistemele de testare disponibile în mod curent (determinarea pe cobai sau testul ganglionului limfatic local).

 

5. MODULUL 5: RAPOARTE DE STUDIU CLINIC

 

5.1. Format si prezentare

Schema generală a modulului 5 este următoarea:

– cuprinsul rapoartelor studiilor clinice

– lista tuturor studiilor clinice în formă tabelară

– rapoartele studiilor clinice

– Rapoartele studiilor biofarmaceutice:

– rapoartele studiilor de biodisponibilitate

– rapoartele studiilor comparative de biodisponibilitate si de bioechivalentă

– rapoartele studiilor corelatiei in vitro – in vivo

– rapoartele metodelor bioanalitice si analitice

– Rapoartele studiilor din domeniul farmacocineticii, care folosesc biomateriale umane:

– rapoartele studiilor privind legarea de proteinele plasmatice

– rapoartele studiilor de metabolism hepatic si interactiune

– rapoartele studiilor care utilizează alte biomateriale umane

– Rapoartele studiilor de farmacocinetică pe om:

– rapoartele studiilor de farmacocinetică pe subiecti sănătosi si de tolerabilitate initială

– rapoartele studiilor de farmacocinetică pe pacienti si de tolerabilitate initială

– rapoartele studiilor referitoare la farmacocinetica factorului intrinsec

– rapoartele studiilor referitoare la farmacocinetica factorului extrinsec

– rapoartele studiilor de farmacocinetica populatiei

– Rapoartele studiilor de farmacodinamie pe om:

– rapoartele studiilor de farmacodinamie si farmacocinetică/farmacodinamie pe subiecti sănătosi

– rapoartele studiilor de farmacodinamie si farmacocinetică/farmacodinamie pe pacienti

– Rapoartele studiilor de eficacitate si sigurantă:

– rapoartele privind studiile clinice controlate pertinente pentru indicatia revendicată

– rapoartele privind studiile clinice necontrolate

– rapoartele privind analizele datelor rezultate din mai mult de un studiu, incluzând orice analize formale integrate, metaanalize si analize de legătură

– alte rapoarte de studiu

– Rapoarte ale experientei postautorizare

– Referinte din literatură

 

5.2. Cuprins: principii de bază si cerinte

O atentie specială trebuie acordată următoarelor elemente selectate:

a) informatiile clinice care trebuie prezentate potrivit art. 702 alin. (4) lit. j) si l) din Legea nr. 95/2006, trebuie să asigure formarea unei opinii suficient de bine fondate si valide din punct de vedere stiintific care să sustină dacă medicamentul satisface criteriile care reglementează acordarea autorizatiei de punere pe piată. În consecintă, o cerintă esentială este ca rezultatele tuturor studiilor clinice să fie comunicate, atât cele favorabile, cât si cele nefavorabile;

b) studiile clinice trebuie să fie precedate întotdeauna de teste farmacologice si toxicologice adecvate, efectuate pe animale în acord cu cerintele modulului 4 din prezentele norme si protocoale. Investigatorul trebuie să se familiarizeze cu concluziile studiilor farmacologice si toxicologice si de aceea solicitantul trebuie să îi furnizeze acestuia cel putin brosura investigatorului, constând din toate informatiile relevante cunoscute înainte de lansarea unui studiu clinic, incluzând date chimice, farmaceutice si biologice, date toxicologice, farmacocinetice si farmacodinamice pe animale si rezultatele studiilor clinice precoce, cu date adecvate care să justifice natura, mărimea si durata studiului propus; la cerere, trebuie prezentate rapoarte farmacologice si toxicologice complete.

Pentru materialele de origine umană sau animală trebuie să fie angajate toate mijloacele necesare asigurării sigurantei privind transmiterea agentilor infectiosi înainte de începerea unui studiu;

c) detinătorii autorizatiei de punere pe piată trebuie să ia măsurile necesare ca documentele esentiale ale studiului clinic (inclusiv formularele raportului de caz), altele decât dosarele medicale ale subiectilor, să fie păstrate de proprietarii datelor:

– pentru cel putin 15 ani de la terminarea sau întreruperea studiului; sau

– pentru cel putin 2 ani de la acordarea ultimei autorizatii de punere pe piată în România sau în Comunitatea Europeană si atunci când nu există cereri de autorizare depuse sau proiectate a fi depuse în Comunitatea Europeană; sau

– pentru cel putin 2 ani de la întreruperea oficială a dezvoltării clinice a produsului pentru investigatie clinică.

Dosarele medicale ale subiectilor trebuie să fie păstrate în acord cu legislatia aplicabilă si cu perioada maximă permisă de spital, institutie sau de practica privată.

Documentele pot fi păstrate pentru o perioadă mai lungă, dacă acest lucru este impus de normele legale aplicabile sau prin acord cu sponsorul. Este responsabilitatea sponsorului să informeze spitalul, institutia sau practica privată despre momentul când nu mai este necesar să fie păstrate aceste documente.

Sponsorul sau proprietarul datelor trebuie să păstreze toată documentatia apartinând studiului atât timp cât produsul este autorizat. Această documentatie trebuie să contină: protocolul incluzând argumentele, obiectivele si proiectarea statistică si metodologia studiului, cu conditiile în care este realizat si condus si detaliile produsului pentru investigatie clinică, produsului de referintă si/sau placebo utilizat; procedurile standard de operare; toate opiniile scrise privind protocolul si procedurile; brosura investigatorului; formularele raportului de caz privind fiecare subiect al studiului; raportul final; certificatul sau certificatele de audit, dacă sunt disponibile. Raportul final trebuie să fie păstrat de sponsor sau de proprietarul subsecvent o perioadă de 5 ani după ce medicamentul nu mai este autorizat.

În plus, pentru studiile conduse în România sau în Comunitatea Europeană, detinătorul autorizatiei de punere pe piată trebuie să facă toate aranjamentele necesare pentru arhivarea documentatiei în acord cu prevederile Directivei 2001/20/EC transpuse în România prin ordine ale ministrului sănătătii publice si ale ghidurilor detaliate privind implementarea ei.

Orice schimbare a proprietarului datelor trebuie să fie sustinută cu documente.

Toate datele si documentele trebuie să fie disponibile dacă sunt cerute de autoritătile relevante;

d) informatiile fiecărui studiu clinic trebuie să contină suficiente detalii pentru a permite să se facă o judecată obiectivă:

– protocolul incluzând argumentele, obiectivele si proiectarea statistică, precum si metodologia studiului, cu precizarea conditiilor în care este realizat si condus, si detalii ale produsului pentru investigatie clinică folosit;

– certificatul sau certificatele de audit dacă sunt disponibile;

– lista investigatorului/investigatorilor si pentru fiecare investigator trebuie să se prezinte numele, adresa, functiile, calificările si activitătile clinice, statul unde a fost realizat studiul clinic, ansamblul informatiilor cu privire la fiecare pacient, incluzând formularele raportului de caz pentru fiecare subiect al studiului;

– raportul final semnat de investigator si, pentru studiile multicentrice, de toti investigatorii sau de investigatorul coordonator (principal);

e) informatiile studiilor clinice la care s-a făcut referire anterior trebuie să fie prezentate Agentiei Nationale a Medicamentului. Totusi, în acord cu Agentia Natională a Medicamentului, solicitantul poate omite o parte din aceste informatii. Documentatia completă trebuie să fie furnizată imediat Agentiei Nationale a Medicamentului, la cerere.

În concluziile lui privind dovezile experimentale, investigatorul trebuie să exprime o opinie privind siguranta produsului în conditii normale de utilizare, toleranta, eficacitatea lui si orice informatii utile legate de indicatii si contraindicatii, dozaj si durata medie a tratamentului, precum si orice precautii speciale care trebuie luate în timpul tratamentului si simptomele clinice ale supradozajului. La raportarea rezultatelor unui studiu multicentric, investigatorul principal va exprima în concluziile lui, în numele tuturor centrelor, o opinie privind siguranta si eficacitatea medicamentului investigat;

f) observatiile clinice trebuie să fie rezumate pentru fiecare studiu, indicându-se:

1. numărul si sexul subiectilor tratati;

2. selectia si distributia după vârstă a grupului de pacienti de investigat si testele comparative;

3. numărul de pacienti retrasi prematur din studii si motivele acestei retrageri;

4. dacă au fost realizate studii controlate în conditiile de mai sus, situatiile când grupul de control:

– nu a primit niciun tratament;

– a primit placebo;

– a primit alt medicament cu efect cunoscut;

– a primit alt tratament decât terapia cu medicamente;

5. frecventa reactiilor adverse observate;

6. detalii privind pacientii care pot prezenta risc crescut, de exemplu vârstnici, copii, femei în timpul sarcinii ori menstruatiei, sau a căror conditie fiziologică ori patologică solicită o atentie specială;

7. parametrii sau criteriile de evaluare a eficacitătii si rezultatele în termenii acestor parametri;

8. o evaluare statistică a rezultatelor când aceasta este cerută de proiectarea studiilor si de factorii variabili implicati;

g) în plus, investigatorul trebuie să prezinte întotdeauna observatiile lui cu privire la:

1. orice semne de obisnuintă, dependentă sau dificultate în dezobisnuirea pacientilor de medicament;

2. orice interactiuni care au fost observate cu alte medicamente administrate concomitent;

3. criteriile care au determinat excluderea unor pacienti din studiu;

4. orice deces care a apărut în studiu sau în perioada următoare;

h) informatiile referitoare la o nouă combinatie de substante medicamentoase trebuie să fie identice cu cele cerute pentru medicamentele noi si trebuie să demonstreze siguranta si eficacitatea combinatiei;

i) omisiunea totală sau partială a datelor trebuie să fie explicată. Dacă apar rezultate neasteptate în timpul studiului, ulterior trebuie să fie întreprinse noi teste preclinice toxicologice si farmacologice si revizuite în consecintă;

j) dacă medicamentul este destinat administrării pe termen lung, trebuie să fie prezentate informatii cu privire la orice modificare a actiunii farmacologice ca urmare a administrării în doze repetate, precum si a stabilirii dozajului pe termen lung.

5.2.1. Rapoartele studiilor biofarmaceutice Trebuie să fie prezentate rapoartele studiilor de biodisponibilitate, biodisponibilitate comparată, de bioechivalentă, rapoartele privind studiul corelatiei in vitro si in vivo si metodele bioanalitice si analitice.

În plus, trebuie să se întreprindă o evaluare a biodisponibilitătii atunci când este necesar să se demonstreze bioechivalenta pentru medicamentele la care face referire art. 704 alin. (1) si (2) din Legea nr. 95/2006.

5.2.2. Rapoartele studiilor apartinând farmacocineticii, care folosesc biomateriale umane

În prezentele norme si protocoale, biomateriale umane înseamnă orice proteine, celule, tesuturi si materiale înrudite, derivate din surse umane, care sunt folosite in vitro sau ex vivo pentru determinarea proprietătilor farmacocinetice ale substantelor medicamentoase.

În această privintă, trebuie să fie prezentate rapoartele studiului de legare de proteine plasamatice, studiile de metabolism hepatic si de interactiune a substantei active si studiile care folosesc alte biomateriale umane.

5.2.3. Rapoartele studiilor de farmacocinetică la om

a) Trebuie să fie descrise următoarele caracteristici farmacocinetice:

– absorbtie (viteză si intensitate);

– distributie;

– metabolism;

– excretie.

Trebuie să fie descrise caracteristicile semnificative clinic, incluzând implicarea datelor cinetice pentru regimul de dozaj, în special pentru pacientii cu risc, si diferentele dintre speciile umane si animale folosite în studiile clinice.

În plus fată de studiile farmacocinetice standard multiprobă, analizele farmacocinetice populationale bazate pe prelevare disperată în timpul studiilor clinice pot, de asemenea, să trateze chestiuni referitoare la contributiile factorilor intrinseci si extrinseci la variabilitatea relatiei doză-răspuns farmacocinetic. Trebuie să fie prezentate rapoartele studiilor farmacocinetice si de tolerabilitate initială pe subiecti sănătosi si pe pacienti, rapoartele studiilor farmacocinetice pentru evaluarea efectelor factorilor intrinseci si extrinseci si rapoartele studiilor farmacocinetice populationale.

b) Dacă medicamentul este în mod normal administrat concomitent cu alte medicamente, trebuie să fie prezentate informatii despre testele de administrare comună efectuate pentru a demonstra modificarea posibilă a actiunii farmacologice.

Trebuie să fie investigate interactiunile farmacocinetice dintre substanta activă si alte medicamente sau substante.

5.2.4. Rapoartele studiilor de farmacodinamie la om

a) Actiunea farmacodinamică corelată cu eficacitatea va fi demonstrată incluzând:

– relatia doză-răspuns si durata ei în timp;

– justificarea dozajului si a conditiilor de administrare;

– modul de actiune, dacă este posibil.

Actiunea farmacodinamică nelegată de eficacitate trebuie să fie descrisă.

Demonstrarea efectelor farmacodinamice la om nu poate fi suficientă în sine pentru a justifica concluziile privind orice potential efect terapeutic specific.

b) Dacă medicamentul este în mod normal administrat concomitent cu alte medicamente, trebuie să fie prezentate informatii despre testele de administrare comună efectuate pentru a demonstra modificarea posibilă a actiunii farmacologice.

Trebuie să fie investigate interactiunile farmacocinetice dintre substanta activă si alte medicamente sau substante.

5.2.5. Rapoartele studiilor de eficacitate si sigurantă

5.2.5.1. Rapoartele studiilor clinice controlate, aferente indicatiei revendicate

În general, studiile clinice trebuie să fie efectuate ca “studii clinice controlate“, dacă este posibil randomizate, si, după cum este cazul, versus placebo si versus un medicament stabilit cu valoare terapeutică dovedită; orice altă metodologie de lucru trebuie să fie justificată.

Tratamentul grupurilor de control poate varia de la caz la caz si poate depinde, de asemenea, de consideratiile etice si de aria terapeutică; astfel, se poate ca în anumite cazuri, să fie mai pertinent să se compare eficacitatea unui nou medicament cu aceea a unui medicament stabilit cu valoare terapeutică dovedită decât cu efectul placebo.

(1) În măsura în care este posibil, în special în studiile în care efectul unui medicament nu poate fi măsurat obiectiv, vor fi luate măsuri pentru a se evita subiectivismul, incluzându-se metode de randomizare si de aplicare a procedeului “orb“.

(2) Protocolul studiului trebuie să includă o descriere completă a metodelor statistice de utilizat, numărul si motivele pentru includerea de pacienti (incluzând calcularea puterii studiului), nivelul de semnificatie care trebuie folosit si o descriere a unitătii statistice. Măsurile luate pentru evitarea subiectivismului, în special metodele de randomizare, trebuie să fie sustinute cu documente.

Includerea unui număr mare de subiecti într-un studiu nu trebuie să fie considerat ca un substituient adecvat pentru un studiu controlat corespunzător.

Datele de sigurantă trebuie să fie revizuite luându-se în considerare ghidurile publicate de Comisia Europeană si acordându-se atentie specială evenimentelor care conduc la modificarea dozei sau la necesitatea unui tratament concomitent, reactiilor adverse grave, reactiilor care conduc la retragere si deceselor. Trebuie să fie identificati orice pacienti sau grupuri de pacienti cu risc crescut si trebuie să li se acorde o atentie specială pacientilor potential vulnerabili care pot să fie prezenti în număr mic, de exemplu copii, femei însărcinate, vârstnici vulnerabili, oameni cu anomalii marcante ale metabolismului sau excretiei etc. Trebuie să fie descrisă implicatia evaluării sigurantei pentru posibilele utilizări ale medicamentului.

5.2.5.2. Rapoartele studiilor clinice necontrolate de analiză a datelor din mai mult de un studiu si alte rapoarte de studii clinice

Aceste rapoarte trebuie să fie prezentate.

5.2.6. Rapoarte ale experientei postautorizare

Dacă medicamentul este deja autorizat în tări terte, trebuie să fie prezentate informatii referitoare la reactiile adverse ale medicamentului implicat si ale medicamentelor care contin aceeasi sau aceleasi substante active, în relatie cu ratele de utilizare, dacă este posibil.

5.2.7. Formularele rapoartelor de caz si listele individuale de pacienti

În acord cu ghidul relevant publicat de EMEA, când se prezintă formularele raportului de caz si listările datelor individuale ale pacientilor, acestea trebuie să fie furnizate si prezentate în aceeasi ordine ca în rapoartele studiului clinic si să fie indexat studiul.

 

PARTEA a II-a

Dosare specifice de autorizare de punere pe piată si cerinte specifice

 

Unele medicamente prezintă caracteristici specifice, astfel încât toate cerintele dosarului de autorizare de punere pe piată, astfel cum sunt formulate în partea I a prezentelor norme si protocoale, trebuie să fie adaptate.

Pentru a lua în considerare aceste situatii particulare, solicitantul trebuie să facă o prezentare adecvată si adaptată a dosarului.

 

1. Medicamente cu utilizare medicală bine stabilită

Pentru medicamente a/ale căror substantă/substante activă/active are/au utilizare medicală bine stabilită, la care se face referire în art. 705 din Legea nr. 95/2006, cu eficacitate recunoscută si un nivel de sigurantă acceptabil, se aplică următoarele reguli specifice:

Solicitantul trebuie să depună modulele 1–3, astfel cum sunt descrise în partea I din prezentele norme si protocoale.

Pentru modulele 4 si 5 se prezintă o bibliografie stiintifică detaliată, referitoare la caracteristicile nonclinice si clinice.

Trebuie să se aplice următoarele norme si protocoale specifice pentru a demonstra utilizarea medicală bine stabilită:

a) Factorii care trebuie să fie luati în considerare pentru a stabili o utilizare medicală bine stabilită a componentelor unui medicament sunt:

– perioada de timp în care o substantă a fost folosită;

– aspectele cantitative ale folosirii substantei;

– gradul de interes stiintific în folosirea substantei (reflectată în literatura stiintifică publicată); si

– coerenta evaluărilor stiintifice.

De aceea pot fi necesare perioade diferite pentru stabilirea utilizării medicale bine stabilite a diferitelor substante. Totusi, perioada cerută pentru determinarea unei utilizări medicale bine stabilite a unui component al unui medicament nu trebuie să fie inferioară unui deceniu de la prima utilizare sistematică si documentată a acelei substante ca medicament în România si în Comunitatea Europeană.

b) Documentatia depusă de solicitant trebuie să acopere toate aspectele evaluării sigurantei si/sau eficacitătii si trebuie să includă sau să se refere la o recenzie a literaturii relevante, luând în considerare studiile pre- si postautorizare si literatura stiintifică publicată privind experienta sub forma studiilor epidemiologice si, în special, a studiilor epidemiologice comparative. Trebuie să fie comunicată toată documentatia, atât cea favorabilă, cât si cea nefavorabilă. Referitor la prevederile pentru utilizarea medicală bine stabilită, este necesar în mod special să se precizeze faptul că referirea bibliografică la alte surse de dovezi (studii postautorizare, studii epidemiologice etc.), si nu doar datele referitoare la teste si studii, pot servi drept o dovadă validă a sigurantei si eficacitătii unui produs, dacă în cerere se explică si se justifică satisfăcător folosirea acestor surse de informatii.

c) O atentie specială trebuie acordată oricăror informatii care lipsesc si trebuie să se justifice de ce poate fi sustinută demonstrarea unui nivel acceptabil de sigurantă si/sau eficacitate, desi anumite studii lipsesc.

d) Prezentările nonclinice si/sau clinice trebuie să explice relevanta oricăror date utilizate care privesc un produs diferit de produsul care se intentionează a fi autorizat în vederea punerii pe piată. Trebuie să se judece dacă produsul studiat poate fi considerat similar cu produsul pentru care s-a făcut cerere de autorizare de punere pe piată, în ciuda diferentelor existente.

e) Experienta postautorizare cu alte produse care contin aceleasi componente are o importantă specială si solicitantul trebuie să pună un accent deosebit pe acest aspect.

 

2. Medicamente generice

a) Cererile bazate pe prevederile art. 707 din Legea nr. 95/2006 trebuie să contină datele descrise în modulele 1–3 ale părtii I a prezentelor norme si protocoale, cu conditia ca detinătorul autorizatiei originale de punere pe piată să îi fi acordat consimtământul solicitantului pentru referire la continutul modulelor 4 si 5.

b) Cererile bazate pe prevederile art. 704 alin. (1) si (2) din Legea nr. 95/2006 (medicamente generice) trebuie să contină datele descrise în modulele 1–3 ale părtii I a prezentelor norme si protocoale, precum si datele care arată biodisponibilitatea si bioechivalenta cu medicamentul de referintă, cu conditia ca ultimul să nu fie un produs biologic.

Pentru aceste produse prezentările nonclinice/clinice trebuie să se concentreze în mod deosebit pe următoarele elemente:

– bazele pentru revendicarea similaritătii esentiale;

– un rezumat al impuritătilor prezente în seriile substantei/substantelor active, precum si în medicamentul finit (si, unde sunt relevanti, produsii de degradare care apar în timpul păstrării), cum s-a propus pentru utilizare la produsul care se autorizează în vederea punerii pe piată, împreună cu evaluarea acelor impurităti;

– o evaluare a studiilor de bioechivalentă sau o justificare pentru faptul că nu au fost efectuate studii în acord cu Ghidul privind investigarea biodisponibilitătii si bioechivalentei;

– o actualizare a literaturii publicate, relevantă pentru substantă si pentru cererea prezentată. Se poate considera acceptabilă pentru acest scop adnotarea articolelor cu recenzii din jurnale stiintifice;

– fiecare revendicare din rezumatul caracteristicilor produsului, necunoscută sau dedusă din proprietătile medicamentului si/sau ale grupului său terapeutic, trebuie discutată în prezentările nonclinice/clinice si demonstrată din literatura publicată si/sau studiile aditionale;

– dacă este cazul, atunci când revendică similaritatea esentială, solicitantii trebuie să prezinte date aditionale pentru a demonstra echivalenta proprietătilor de sigurantă si eficacitate ale diferitelor săruri, esteri sau derivati ai unei substante active autorizate.

 

3. Date suplimentare cerute în situatii specifice

Când substanta activă a unui medicament generic contine aceeasi entitate terapeutică ca si produsul de referintă asociat cu un complex/derivat de săruri/esteri diferite/diferiti, trebuie să se prezinte dovada care să demonstreze că nu există nicio modificare în farmacocinetica entitătii, farmacodinamica si/sau în toxicitatea acesteia, care ar putea schimba profilul de sigurantă/eficacitate.

Când un medicament este destinat unei utilizări terapeutice diferite sau este prezentat într-o formă farmaceutică diferită ori pentru a fi administrat pe căi diferite sau în doze diferite ori cu o posologie diferită, trebuie prezentate rezultatele testelor toxicologice si farmacologice adecvate si/sau ale studiilor clinice, conform prevederilor art. 704 alin. (3) din Legea nr. 95/2006.

 

4. Medicamente biologice similare

Prevederile art. 704 alin. (1) si (2) din Legea nr. 95/2006 pot să fie insuficiente în cazul medicamentelor biologice. Dacă informatiile cerute în cazul medicamentelor generice nu permit demonstrarea naturii similare a două medicamente biologice, trebuie să fie prezentate date suplimentare, în special profilul toxicologic si clinic, conform prevederilor art. 704 alin. (4) din Legea nr. 95/2006.

Când un medicament biologic, astfel cum este definit în partea I paragraful 3.2 din prezentele norme si protocoale, care se referă la un medicament original căruia i s-a acordat o autorizatie de punere pe piată în România sau în Comunitatea Europeană, este depus pentru autorizare de punere pe piată de către un solicitant independent după expirarea perioadei de protectie a datelor, se aplică următoarea abordare, conform prevederilor art. 704 alin. (4) din Legea nr. 95/2006:

– informatiile care trebuie furnizate nu se limitează la modulele 1–3 (date farmaceutice, chimice si biologice), suplimentate cu date de biodisponibilitate si bioechivalentă.

Tipul si cantitatea de date suplimentare (adică date toxicologice si alte date nonclinice si date clinice relevante) trebuie hotărâte de la caz la caz, în acord cu ghidurile stiintifice relevante;

– datorită diversitătii medicamentelor biologice, necesitatea prezentării unor studii identificate, prevăzute în modulele 4 si 5, va fi sustinută de Agentia Natională a Medicamentului, luându-se în considerare  caracteristica specifică a fiecărui medicament.

Principiile generale care trebuie aplicate sunt tratate într-un ghid publicat de EMEA, care ia în considerare caracteristicile medicamentului biologic implicat. În cazul în care un medicament de referintă autorizat are mai mult de o indicatie, eficacitatea si siguranta medicamentului revendicat a fi similar trebuie să fie justificate sau, dacă este necesar, demonstrate separat pentru fiecare dintre indicatiile revendicate.

 

5. Medicamente în combinatie fixă

Cererile bazate pe art. 706 din Legea nr. 95/2006 se referă la medicamente noi, care contin cel putin două substante active ce nu au fost autorizate anterior ca un medicament în combinatie fixă.

Pentru acest tip de cereri trebuie prezentat un dosar complet (cu modulele 1–5). Unde este cazul trebuie furnizate informatii privind locurile de fabricatie si evaluarea de sigurantă a agentilor adventitiali.

 

6. Documentatie pentru cereri de autorizare în situatii exceptionale

Atunci când, asa cum se prevede în art. 727 din Legea nr. 95/2006, solicitantul poate demonstra că nu este posibil să prezinte date complete privind eficacitatea si siguranta în conditii normale de utilizare, deoarece:

– indicatiile pentru care produsul în discutie este destinat sunt întâlnite atât de rar încât în mod rezonabil nu este de asteptat ca solicitantul să prezinte dovezi complete; sau

– la nivelul actual de cunoastere stiintifică nu pot fi prezentate informatii complete; sau

– poate fi contra principiilor general acceptate ale eticii medicale să se colecteze asemenea informatii, autorizatia de punere pe piată poate fi acordată, sub rezerva asumării de către detinătorul autorizatiei de punere pe piată a anumitor obligatii specifice.

Aceste obligatii pot include următoarele:

– solicitantul trebuie să finalizeze un program identificat de studii într-o perioadă specificată de Agentia Natională a Medicamentului, ale cărui rezultate trebuie să formeze baza pentru o reevaluare a profilului risc-beneficiu;

– medicamentul în discutie poate fi eliberat numai pe bază de prescriptie medicală si poate, în anumite cazuri, să fie administrat numai sub strictă supraveghere medicală, posibil într-un spital, si, în cazul unui produs radiofarmaceutic, numai de o persoană autorizată;

– prospectul si orice informatie medicală vor atrage medicului atentia despre faptul că informatiile disponibile privind medicamentul în discutie sunt încă inadecvate în anumite privinte specificate.

 

7. Cereri mixte pentru autorizarea de punere pe piată

Cererile mixte pentru autorizarea de punere pe piată sunt cererile bazate pe dosarele de autorizare de punere pe piată în care modulul 4 si/sau 5 constau într-o combinatie de rapoarte ale studiilor nonclinice si/sau clinice limitate, efectuate de solicitant, si în referinte bibliografice.

Toate celelalte module sunt în acord cu structura descrisă în partea I a prezentelor norme si protocoale. Agentia Natională a Medicamentului acceptă formatul prezentat de solicitant, de la caz la caz.

 

PARTEA a III-a

Medicamente speciale

 

Prezenta parte formulează cerintele specifice corelate cu natura medicamentelor identificate.

 

1. Medicamente biologice

 

1.1. Medicamente derivate din plasmă

Pentru medicamentele derivate din sângele uman sau din plasmă si prin derogare de la prevederile modulului 3, cerintele dosarului, mentionate în Informatiile privind materiile de start si materiile prime pentru materiile de start pe bază de sânge uman/plasmă, pot fi înlocuite de către un dosar standard al plasmei (DSP), certificat în acord cu prezenta parte.

a) Principii

În întelesul prezentelor norme si protocoale, termenii enumerati în continuare au următoarele semnificatii:

Dosarul standard al plasmei (DSP) este o documentatie de sine stătătoare, separată de dosarul de autorizare de punere pe piată, care furnizează toate informatiile relevante detaliate privind caracteristicile întregii plasme umane folosite ca material de start si/sau materie primă pentru fabricatia fractiilor intermediare sau subfractiilor, constituientii excipientilor si substanta sau substantele active, care sunt parte a medicamentelor sau a dispozitivelor medicale la care se referă Directiva 2000/70/CE a Parlamentului European si a Consiliului din 16 noiembrie 2000, care amendează Directiva Consiliului 93/42/CE cu privire la dispozitivele medicale12), transpusă în România prin Legea nr. 176/2000, în ceea ce priveste dispozitivele medicale care încorporează derivati stabili din sânge uman sau plasmă umană;

– orice centru sau stabiliment pentru fractionarea/procesarea plasmei umane trebuie să pregătească si să păstreze actualizat setul de informatii relevante detaliate la care se face referire în DSP;

– DSP trebuie depus la EMEA de către solicitantul unei autorizatii de punere pe piată sau la Agentia Natională a Medicamentului de către detinătorul autorizatiei de punere pe piată. Când solicitantul sau detinătorul autorizatiei de punere pe piată diferă de detinătorul DSP, DSP trebuie să fie pus la dispozitie solicitantului sau detinătorului autorizatiei de punere pe piată pentru depunerea la EMEA sau la Agentia Natională a Medicamentului. În orice caz, solicitantul sau detinătorul autorizatiei de punere pe piată trebuie să aibă responsabilitatea medicamentului;

– Agentia Natională a Medicamentului, când evaluează cererea de autorizare de punere pe piată, trebuie să astepte ca EMEA să emită certificatul înainte să decidă în privinta cererii;

– orice dosar de autorizare de punere pe piată, care contine un component derivat din plasmă umană, trebuie să se refere la DSP corespunzător plasmei folosite ca material de start/materie primă.

b) Cuprins

În acord cu prevederile art. 821 si 822 din Legea nr. 95/2006, care se referă la cerintele pentru donatori si pentru testarea donării, DSP trebuie să includă informatii privind plasma folosită ca material de start/materie primă, în special referitoare la:

1. Originea plasmei:

(i) informatii cu privire la centrele sau la stabilimentele în care se efectuează colectarea sângelui/plasmei, incluzând inspectia si aprobarea, precum si datele epidemiologice cu privire la infectiile transmisibile prin sânge;

(ii) informatii cu privire la centrele sau la stabilimentele în care se testează donările si amestecurile de plasmă, incluzând situatia referitoare la inspectie si autorizare;

(iii) criteriile de selectie/excludere pentru donatorii de sânge/plasmă;

(iv) sistemul existent care asigură trasabilitatea căii fiecărei donări de la stabilimentul de colectare a sângelui/plasmei până la produsul finit si viceversa.

2. Calitatea si siguranta plasmei:

(i) conformitatea cu monografiile Farmacopeii Europene;

(ii) testarea donărilor de sânge/plasmă si a amestecurilor pentru agenti infectiosi, incluzând informatii cu privire la metodele de testare si, în cazul amestecurilor de plasmă, datele de validare cu privire la testele folosite;

(iii) caracteristicile tehnice ale pungilor pentru sânge si pentru colectarea plasmei, incluzând informatii cu privire la solutiile anticoagulante folosite;

(iv) conditiile de păstrare si transport al plasmei;

(v) procedurile pentru orice păstrare în inventar si/sau perioadă de carantină;

(vi) caracterizarea amestecului de plasmă.

3. Sistemul existent între fabricantul medicamentului derivat din plasmă si/sau fractionatorul/procesatorul de plasmă, pe de o parte, si centrele ori stabilimentele de colectare de sânge/plasmă si/sau testare, pe de altă parte, care defineste conditiile interactiunii lor si specificatiile agreate de acestia.

În plus, DSP va furniza o listă a medicamentelor pentru care DSP este valid, dacă medicamentelor li s-a acordat o autorizatie de punere pe piată sau sunt în proces de a li se acorda o asemenea autorizatie, incluzând medicamentele la care face referire art. 2 din Directiva 2001/20/CE a Parlamentului European si a Comisiei privind implementarea bunei practici în desfăsurarea studiilor clinice pentru medicamente de uz uman, transpusă în România prin ordin al ministrului sănătătii publice.

c) Evaluare si certificare:

– pentru medicamentele care nu sunt încă autorizate, solicitantul autorizatiei de punere pe piată trebuie să depună un dosar complet la Agentia Natională a Medicamentului, care trebuie să fie însotit de un DSP separat, când nu există deja unul;

– DSP este supus unei evaluări stiintifice si tehnice efectuate de EMEA. O evaluare pozitivă conduce la un certificat de conformitate cu legislatia Comunitătii Europene a DSP, care este însotit de raportul de evaluare. Certificatul emis are aplicabilitate în România si în Comunitatea Europeană;

– DSP trebuie actualizat si recertificat anual;

– modificările subsecvente introduse la termenii DSP trebuie să urmeaze procedura de evaluare formulată în Regulamentul Comisiei nr. 542/95/CE referitor la examinarea variatiilor la termenii unei autorizatii de punere pe piată13), intrând în sfera Regulamentului Consiliului nr. 2.309/93/CEE din 22 iulie 1993, care instituie procedurile comunitare pentru autorizarea si supravegherea medicamentelor de uz uman si veterinar si înfiintează EMEA. Conditiile pentru evaluarea acestor modificări sunt formulate în Regulamentul nr. 1.085/2003/CE;

– ca o a doua etapă fată de formulările din paragrafele 1–4 ale prezentei litere, Agentia Natională a Medicamentului trebuie să ia în considerare certificarea, recertificarea sau variatia DSP privind medicamentul/medicamentele de uz uman;

– prin derogare de la prevederile paragrafului 2 al prezentei litere (Evaluare si certificare), când un DSP corespunde numai medicamentelor derivate din sânge/plasmă, a căror autorizatie de punere pe piată este limitată la România, evaluarea stiintifică si tehnică a mentionatului DSP trebuie să fie efectuată de Agentia Natională a Medicamentului.

 

1.2. Vaccinuri

Pentru vaccinurile de uz uman si prin derogare de la prevederile modulului 3 privind substanta/substantele activă/active, se aplică următoarele cerinte când se utilizează Dosarul standard al antigenului vaccinal.

În documentatia care însoteste cererea de autorizare de punere pe piată a unui alt fel de vaccin decât vaccinul gripal uman, trebuie să fie inclus un dosar standard al antigenului vaccinal pentru fiecare antigen de vaccin care constituie substanta activă pentru acel vaccin.

a) Principii

În prezentele norme si protocoale termenii enumerati în continuare au următoarele semnificatii:

Dosarul standard al antigenului vaccinal constituie o parte de sine stătătoare a cererii de autorizare de punere pe piată pentru un vaccin, care contine toate informatiile relevante de natură biologică, farmaceutică si chimică cu privire la fiecare dintre substantele active care fac parte din acest medicament. Partea de sine stătătoare poate fi comună unuia sau mai multor vaccinuri monovalente si/sau vaccinuri combinate prezentate de acelasi solicitant sau detinător al autorizatiei de punere pe piată;

– un vaccin poate contine unul sau mai multi antigeni vaccinali distincti. Există atâtea substante active câti antigeni sunt prezenti într-un vaccin;

– un vaccin combinat contine cel putin 2 antigeni distincti de vaccin, în vederea prevenirii uneia sau mai multor boli infectioase;

– un vaccin monovalent este un vaccin care contine un singur antigen vaccinal în vederea prevenirii unei singure boli infectioase.

b) Cuprins

Dosarul standard al antigenului vaccinal trebuie să contină următoarele informatii extrase din partea relevantă (substanta activă) din modulul 3 privind datele de calitate, astfel cum au fost descrise în partea I a prezentelor norme si protocoale:

Substanta activă:

1. informatii generale, incluzând conformitatea cu monografia/monografiile relevante ale Farmacopeii

Europene;

2. informatii privind fabricatia substantei active: acest capitol trebuie să acopere procesul de fabricatie, informatii cu privire la materiile de start si materiile prime, măsuri specifice privind evaluarea sigurantei referitoare la agentii de transmitere ai encefalopatiei spongiforme (EST) si agentii adventitiali, facilităti si echipamente;

3. caracterizarea substantei active;

4. controlul calitătii substantei active;

5. materiale si standard de referintă;

6. recipient si sistem de închidere pentru substanta activă;

7. stabilitatea substantei active.

c) Evaluare si certificare:

– pentru vaccinurile noi, care contin un antigen vaccinal nou, solicitantul trebuie să depună la Agentia Natională a Medicamentului o cerere de autorizare de punere pe piată cu documentatie completă, incluzând toate dosarele standard ale antigenului vaccinal, corespunzătoare fiecărui antigen vaccinal individual, care este parte a noului vaccin, când nu există încă dosar standard pentru antigenul separat al vaccinului. O evaluare stiintifică si tehnică trebuie să fie realizată de către EMEA pentru fiecare Dosar standard al antigenului vaccinal. O evaluare pozitivă conduce la un certificat de conformitate cu legislatia europeană pentru fiecare Dosar standard al antigenului vaccinal, care este însotit de un raport de evaluare. Certificatul are aplicabilitate în România si în întreaga Comunitate Europeană;

– prevederile paragrafului 1 al prezentei litere trebuie să se aplice pentru fiecare vaccin, care constă într-o nouă combinatie de antigeni vaccinali, indiferent de faptul că unul sau mai multi dintre acesti antigeni vaccinali sunt parte din vaccinurile deja autorizate în România sau în Comunitatea Europeană;

– modificările în continutul Dosarului standard al antigenului vaccinal pentru un vaccin autorizat în Comunitatea Europeană trebuie să facă obiectul unei evaluări stiintifice si tehnice efectuate de EMEA, în acord cu procedura formulată în Regulamentul Comisiei nr. 1.085/2003/CE. În cazul unei evaluări pozitive, se emite un certificat de conformitate cu legislatia Comunitătii Europene pentru Dosarul standard al antigenului vaccinal. Certificatul emis are aplicabilitate în România si în întreaga Comunitate Europeană;

– prin derogare de la prevederile paragrafelor 1–3 ale prezentei litere (Evaluare si certificare), când un Dosar standard al antigenului vaccinal corespunde numai unui singur vaccin care face obiectul unei autorizatii de punere pe piată care nu a fost/nu va fi emisă în acord cu o procedură a Comunitătii Europene si cu conditia ca vaccinul autorizat să includă antigeni vaccinali care nu au fost evaluati prin procedura din Comunitate, trebuie efectuată de Agentia Natională a Medicamentului evaluarea stiintifică si tehnică a acelui Dosar standard al antigenului vaccinal si a modificărilor lui subsecvente, când aceasta acordă autorizatia de punere pe piată;

– ca o a doua etapă la prevederile paragrafelor 1–4 ale prezentei litere, Agentia Natională a Medicamentului care va acorda sau a acordat autorizatia de punere pe piată trebuie să ia în considerare certificarea, recertificarea sau variatia Dosarului standard al antigenului vaccinal al medicamentului respectiv.

 

2. Produse radiofarmaceutice si precursori

 

2.1. Produse radiofarmaceutice

Pentru scopurile prezentului punct, cererile bazate pe art. 700 alin. (5) si art. 704 din Legea nr. 95/2006 trebuie să fie însotite de un dosar complet, în care trebuie să fie incluse următoarele detalii specifice:

Modulul 3

a) În contextul unui kit radiofarmaceutic, care urmează să fie marcat după furnizarea de către fabricant, substanta activă este considerată a fi parte a formulării care este destinată să transporte sau să lege un radionuclid.

Descrierea metodelor de fabricatie a kiturilor radiofarmaceutice trebuie să includă detalii ale fabricatiei kitului si detalii ale procesării lui finale recomandate pentru a fabrica medicamentul radioactiv. Specificatiile necesare ale radionuclidului trebuie să fie descrise în acord, acolo unde este relevant, cu monografia generală sau cu monografiile specifice din Farmacopeea Europeană. În plus trebuie să fie descrisi oricare dintre compusii care sunt esentiali pentru radiomarcare. Trebuie să fie descrisă, de asemenea, structura compusului radiomarcat.

Pentru radionuclizi trebuie să fie discutate reactiile nucleare implicate.

Într-un generator trebuie să fie considerate substante active atât radionuclidul-mamă, cât si radionuclidul-fiică.

b) Trebuie să fie furnizate detalii privind natura radionuclidului, identitatea izotopului, impuritătile probabile, purtătorul, utilizarea si activitatea specifică.

c) Materiile de start includ materiile-tintă de iradiere.

d) Trebuie să fie prezentate consideratii privind puritatea chimică/radiochimică si relatia ei cu biodistributia.

e) Trebuie să fie descrise puritatea radionuclidului, puritatea radiochimică si activitatea specifică.

f) Pentru generatori sunt cerute detalii privind testarea radionuclizilor-mamă si radionuclizilor-fiică. Pentru eluati ai generatorului trebuie să fie prezentate teste privind radionuclizii-mamă si fiică si pentru alte componente ale sistemului generator.

g) Cerintele pentru a exprima continutul substantelor active în termenii de masă a entitătilor active trebuie să se aplice numai pentru kituri radiofarmaceutice. Pentru radionuclizi radioactivitatea trebuie să fie exprimată în Becqureli la o anumită dată si, dacă este necesar, la un anumit timp cu referire la fusul orar. Trebuie să fie indicat tipul de radiatie.

h) Pentru kituri specificatiile produsului finit trebuie să includă teste privind performanta produsului după radiomarcare. Trebuie să fie incluse controale relevante privind puritatea radiochimică si radionuclidică a compusului marcat. Orice material esential pentru radiomarcare trebuie să fie identificat si dozat.

i) Trebuie să fie prezentate informatii privind stabilitatea pentru generatorii de radionuclizi, pentru kiturile de radionuclizi si pentru produsii radiomarcati. Stabilitatea în timpul folosirii produselor radiofarmaceutice în flacoane multidoză trebuie să fie sustinută cu documente.

 

Modulul 4

Se consideră că toxicitatea se asociază cu doza de radiatii. Pentru diagnostic aceasta este o consecintă a folosirii produselor radiofarmaceutice; pentru terapie aceasta este proprietatea dorită. De aceea, evaluarea sigurantei si eficacitătii produselor radiofarmaceutice trebuie să tină cont de cerintele pentru medicamente si de aspectele legate de dozimetria radiatiei. Expunerea organului/tesutului la radiatii trebuie să fie sustinută cu documente. Estimările dozei de radiatii absorbite trebuie să fie calculate în acord cu un sistem specific, recunoscut pe plan international pentru o cale specifică de administrare.

 

Modulul 5

Unde este cazul, trebuie să fie furnizate rezultatele studiilor clinice si justificate în prezentările clinice.

2.2. Precursori radiofarmaceutici pentru radiomarcare

În cazul specific al unui precursor radiofarmaceutic destinat numai pentru scopuri de radiomarcare, obiectivul primar trebuie să fie prezentarea de informatii care să abordeze posibilele consecinte ale unei eficiente slabe de radiomarcare sau ale disocierii in vivo a conjugatului radiomarcat, adică problemelor legate de efectele produse pacientului de radionuclidul liber (nelegat). În plus, este, de asemenea, necesar să se prezinte informatii relevante privind riscurile ocupationale, adică expunerea la radiatii a personalului spitalului si a mediului înconjurător.

În special, unde este cazul, trebuie să fie prezentate următoarele informatii:

 

Modulul 3

Prevederile modulului 3 trebuie să se aplice la înregistrarea precursorilor de produse radiofarmaceutice cum au fost definiti mai sus [paragrafele a) – i)], acolo unde este cazul.

 

Modulul 4

Referitor la toxicitatea după doză unică si după doze repetate, trebuie prezentate, dacă nu se justifică altfel, rezultatele studiilor efectuate în conformitate cu prevederile privind buna practică de laborator formulate în Directiva Consiliului 87/18/CEE si în Directiva 88/320/CEE, transpuse în România prin Hotărârea Guvernului nr. 63/2002.

Studiile de mutagenicitate pe radionuclid nu sunt considerate utile în acest caz particular.

Trebuie să fie prezentate informatii privind toxicitatea chimică si dispunerea nuclidului relevant “rece“.

 

Modulul 5

Informatiile clinice generate de studiile clinice care folosesc precursorul însusi nu sunt relevante în cazul specific al unui precursor radiofarmaceutic destinat numai scopurilor de radiomarcare.

Totusi, trebuie să fie prezentate informatii care demonstrează utilitatea clinică a precursorului radiofarmaceutic când este atasat moleculelor purtătoare relevante.

 

3. Medicamente homeopate

Această sectiune stabileste prevederile specifice privind aplicarea modulelor 3 si 4 la preparatele homeopate definite în art. 695 pct. 4 din Legea nr. 95/2006.

Modulul 3

Prevederile modulului 3 trebuie să se aplice documentelor depuse în acord cu art. 712 din Legea nr. 95/2006 pentru înregistrarea simplificată a medicamentelor homeopate, la care face referire art. 710 alin. (2) si art. 711, precum si documentele pentru autorizarea altor medicamente homeopate la care se referă art. 713 din Legea nr. 95/2006, cu următoarele modificări:

a) Terminologie

Numele latin al susei homeopate descrise în dosarul de autorizare de punere pe piată trebuie să fie în acord cu titlul latin din Farmacopeea Europeană sau, în absenta acestuia, cu titlul din Farmacopeea Română ori dintr-o farmacopee oficială a unui stat membru al Uniunii Europene. Unde are relevantă, trebuie să fie prezentat/prezentate numele traditional/traditionale folosit/folosite în fiecare stat membru al Uniunii Europene.

b) Controlul materiilor de start

Informatiile si documentele privind materiile de start, adică toate materiile folosite, incluzând materiile prime si intermediare, până la dilutia finală care trebuie încorporată în medicamentul finit, care însotesc cererea, trebuie să fie suplimentate prin date aditionale privind susa homeopată.

Cerintele generale de calitate trebuie să se aplice tuturor materiilor de start si materiilor prime, precum si etapelor intermediare ale procesului de fabricatie, până la dilutia finală care trebuie încorporată în medicamentul finit.

Dacă este posibil, se cere o dozare dacă sunt prezente componente toxice si dacă nu poate să fie controlată calitatea pe dilutia finală de încorporat din cauza gradului înalt de dilutie. Fiecare etapă a procesului de fabricatie de la materiile de start până la dilutia finală care se încorporează în medicamentul finit trebuie să fie complet descrisă.

În cazul folosirii dilutiilor, aceste etape de diluare trebuie să fie făcute în acord cu metodele de fabricatie homeopate formulate în monografia relevantă a Farmacopeii Europene sau, în absenta acesteia, în Farmacopeea Română ori într-o farmacopee oficială a unui stat membru al Uniunii Europene.

c) Testele de control al produsului finit Cerintele generale de calitate trebuie să se aplice medicamentelor homeopate finite, orice exceptie având nevoie să fie justificată corespunzător de solicitant.

Trebuie să fie efectuate identificarea si dozarea tuturor constituientilor relevanti din punct de vedere toxicologic.

Dacă se poate justifica faptul că o identificare si/sau o dozare a tuturor constituentilor relevanti din punct de vedere toxicologic nu sunt posibile, de exemplu din cauza dilutiei lor în medicamentul finit, calitatea trebuie să fie demonstrată prin validarea completă a procesului de fabricatie si diluare.

d) Testele de stabilitate

Stabilitatea medicamentului finit trebuie să fie demonstrată. Datele de stabilitate din susele homeopate sunt în general transferabile la dilutiile/trituratiile obtinute din acestea. Dacă nu este posibilă nici o identificare sau dozare a substantei active, datorită gradului de diluare, trebuie luate în considerare datele de stabilitate a formei farmaceutice.

 

Modulul 4

Prevederile modulului 4 trebuie să se aplice la autorizarea simplificată a medicamentelor homeopate la care face referire art. 710 alin. (2) si art. 711 din Legea nr. 95/2006, cu următoarele specificatii:

Orice informatii care lipsesc trebuie să fie justificate. De exemplu, trebuie să se justifice de ce demonstrarea unui nivel acceptabil de sigurantă se poate sustine, desi unele studii lipsesc.

 

4. Medicamente din plante

Cererile pentru medicamentele din plante trebuie să aibă un dosar complet, în care trebuie incluse următoarele detalii specifice:

 

Modulul 3

Prevederile modulului 3, inclusiv conformitatea cu monografia/monografiile Farmacopeii Europene, trebuie să se aplice la autorizarea medicamentelor din plante. Nivelul de cunoastere stiintifică la momentul în care se depune cererea trebuie să fie luat în considerare.

Următoarele aspecte specifice medicamentelor din plante trebuie să fie luate în considerare:

1. Substante vegetale si preparate din plante Pentru scopurile prezentelor norme si protocoale, termenii substante vegetale si preparate din plante trebuie să fie considerati echivalenti termenilor produse vegetale si preparate din produse vegetale, astfel cum sunt definiti de Farmacopeea Europeană.

În ceea ce priveste nomenclatura substantelor vegetale, trebuie să fie prezentate denumirea stiintifică binomială a plantei (gen, specie, varietate si autor) si chemotipul, unde este cazul, părtile plantei, definitia substantei vegetale, alte nume (sinonimele mentionate în alte farmacopei) si codul de laborator.

În ceea ce priveste nomenclatura preparatului din plante, trebuie să fie prezentate numele stiintific binomial al plantei (gen, specie, varietate si autor) si chemotipul, unde este cazul, părtile plantei, definitia preparatului din plante, raportul substantă vegetală/preparat din plante, solventul/solventii de extractie, alte nume (sinonimele mentionate în alte farmacopei) si codul de laborator.

Pentru a sustine cu documente sectiunea structurii pentru substanta/substantele vegetală/vegetale si preparatele din plante, unde este cazul, trebuie să fie prezentate forma fizică, descrierea constituentilor cu activitate terapeutică cunoscută sau a markerilor (formula moleculară, masa moleculară relativă, formula structurală, inclusiv stereochimia relativă si absolută, formula moleculară si masa moleculară relativă), precum si a altor constituenti.

Pentru a sustine cu documente sectiunea fabricantului substantei vegetale trebuie să fie prezentate, când este cazul, denumirea, adresa si responsabilitatea fiecărui furnizor, incluzând contractorii si fiecare loc propus sau instalatie implicată în productia/colectarea si testarea substantei vegetale.

Pentru a sustine cu documente sectiunea fabricantului preparatului din plante, trebuie să fie prezentate, când este cazul, numele, adresa si responsabilitatea fiecărui furnizor, incluzând contractorii si fiecare loc propus sau instalatie implicată în fabricatia si testarea preparatului din plante.

În ceea ce priveste descrierea procesului de fabricatie si controalele procesului pentru substante vegetale, trebuie să fie prezentate informatii care să descrie adecvat productia si colectarea plantei, incluzând sursa geografică a plantei medicinale si conditiile de cultivare, recoltare, uscare si păstrare.

În ceea ce priveste descrierea procesului de fabricatie si controalele procesului pentru preparatul din plante, trebuie să fie prezentate informatii care să descrie adecvat procesul de fabricatie al preparatului din plante, incluzând descrierea procesării, solventilor si reactivilor, a etapelor de purificare si standardizare.

În ceea ce priveste dezvoltarea procesului de fabricatie, unde este cazul, trebuie să fie prezentat un rezumat scurt al descrierii dezvoltării substantei/substantelor vegetale si preparatului/preparatelor din plante, luându-se în considerare calea de administrare si utilizarea propuse.

Trebuie să fie discutate rezultatele care compară compozitia fitochimică a substantei/substantelor vegetale si preparatului/preparatelor din plante, unde este cazul, folosite în sustinerea datelor bibliografice si substanta/substantele vegetală/vegetale si preparatul/preparatele din plante, unde este cazul, continute ca substante active în medicamentul din plante pentru care s-a depus cererea.

În ceea ce priveste elucidarea structurii si a altor caracteristici ale substantei vegetale, trebuie să fie prezentate informatii privind caracterizarea botanică, macroscopică, microscopică, fitochimică si, dacă este necesar, activitatea biologică.

În ceea ce priveste elucidarea structurii si a altor caracteristici ale preparatului din plante, trebuie să fie prezentate informatii privind caracterizarea fito- si fizicochimică si, dacă este necesar, activitatea biologică.

Trebuie să fie prezentate specificatiile pentru substanta/substantele vegetală/vegetale si preparatul/preparatele din plante, unde este cazul.

Trebuie să fie prezentate procedurile analitice folosite pentru testarea substantei/substantelor vegetale si preparatului/preparatelor din plante, unde este cazul.

În ceea ce priveste validarea procedurilor analitice, trebuie să fie prezentate (unde este cazul) informatii privind validarea analitică, incluzând date experimentale despre procedurile analitice folosite pentru testarea substantei/substantelor vegetale si preparatului/preparatelor din plante.

În ceea ce priveste analiza seriilor, trebuie să fie prezentate, unde este cazul, descrierea seriilor si rezultatele analizelor seriilor pentru substanta/substantele vegetală/vegetale si preparatul/preparatele din plante, incluzându-le pe cele pentru substante din farmacopei.

Unde este cazul, trebuie să fie prezentată justificarea specificatiilor pentru substanta/substantele vegetală/vegetale si preparatul/preparatele din plante.

Trebuie să fie prezentate, unde este cazul, informatii privind standardele de referintă sau materialele de referintă folosite pentru testarea substantei/substantelor vegetale si preparatului/preparatelor din plante.

Când substanta vegetală sau preparatul din plante constituie subiectul unei monografii, solicitantul poate depune cerere pentru un certificat de conformitate, care să fie acordat de către EDQM.

2. Medicamente din plante

În ceea ce priveste dezvoltarea formulării, trebuie să fie prezentat un rezumat scurt al descrierii dezvoltării medicamentului din plante, luându-se în considerare calea de administrare si utilizarea propuse. Trebuie să fie discutate rezultatele care compară compozitia fitochimică a produselor folosite în sustinerea datelor bibliografice si produsul din plante, unde este cazul, pentru care s-a depus cererea.

 

5. Medicamente orfane

În cazul unui medicament orfan, în întelesul Regulamentului nr. 141/2000/CE14) se pot aplica prevederile generale din partea a II-a pct. 6 (situatii exceptionale) din prezentele norme si protocoale. Solicitantul trebuie să justifice atunci, în rezumatele nonclinice si clinice, motivele pentru care nu este posibil să prezinte informatii complete si trebuie să prezinte o justificare a balantei risc-beneficiu pentru medicamentul orfan respectiv.

Când un solicitant pentru o autorizatie de punere pe piată pentru un medicament orfan invocă prevederile art. 704 alin. (1) din Legea nr. 95/2006 si partea a II-a din prezentele norme si protocoale (utilizare medicală bine stabilită), pentru folosirea sistematică si documentată a substantei implicate, se poate face referire, pe cale de exceptie, la folosirea acelei substante în acord cu prevederile prezentului punct.

 

PARTEA A IV-A

Medicamente pentru terapie avansată

 

Medicamentele pentru terapie avansată se bazează pe procese de fabricatie focalizate pe variate biomolecule, produse prin transfer de gene si/sau de celule, ale căror proprietăti biologice au fost modificate în scopuri terapeutice avansate, ca substante active sau parte a substantelor active.

Prezentarea documentatiei pentru autorizarea de punere pe piată pentru aceste produse trebuie să îndeplinească formatul cerintelor descrise în partea I a prezentelor norme si protocoale si trebuie să se aplice modulele 1–5.

Pentru OMG-urile eliberate deliberat în mediu trebuie să se acorde atentie persistentei acestora în primitor si posibilei replicări si/sau modificări a OMG-urilor atunci când sunt eliberate în mediu. Informatiile privind riscul pentru mediu trebuie să apară în prezentele norme si protocoale, la modulul 1.

 

1. Medicamente pentru terapie genică (umane sau xenogenice)

În cadrul prezentelor norme si protocoale, termenul medicament pentru terapie genică desemnează un produs obtinut printr-un set de procese de fabricatie folosite la transferul realizat in vivo sau ex vivo al unei gene (adică o parte de acid nucleic) profilactice, de diagnostic sau terapeutice, la celule umane/animale si expresia ei subsecventă in vivo. Transferul de gene implică un sistem de expresie continut într-un sistem de cedare, cunoscut sub numele de vector, care poate fi de origine virală sau de origine nonvirală. Vectorul poate să fie, de asemenea, inclus într-o celulă umană sau animală.

 

1.1. Diversitatea medicamentelor pentru terapie genică

a) Medicamente pentru terapie genică, bazate pe celule alogenice sau xenogenice

Vectorul este gata preparat si păstrat înaintea transferului lui în celule gazdă.

Celulele au fost obtinute anterior si pot fi procesate ca o bancă de celule (bancă de colectie sau bancă stabilizată obtinută din celule primare) cu o viabilitate limitată.

Celulele modificate genetic de către vector reprezintă o substantă activă.

În scopul obtinerii produsului finit pot fi efectuate etape suplimentare. În esentă, un asemenea medicament este destinat administrării la un anumit număr de pacienti.

b) Medicamente pentru terapie genică, care folosesc celule umane autoloage

Substanta activă este o serie de vector gata preparat si păstrat înainte de transferul lui în celule autoloage.

În scopul obtinerii produsului finit pot fi efectuate etape suplimentare.

Aceste produse sunt preparate din celule obtinute de la un anumit pacient. Celulele sunt apoi modificate genetic folosindu-se un vector gata preparat, care contine gena corespunzătoare care a fost preparată în avans si care constituie substanta activă. Preparatul este reinjectat la pacient si este, prin definitie, destinat unui singur pacient.

Întregul proces de fabricatie, de la colectarea celulelor de la pacient până la reinjectarea pacientului, trebuie să fie considerat ca o singură interventie.

c) Administrarea de vectori gata preparati cu insertii de material genetic (profilactic, de diagnostic sau terapeutic)

Substanta activă este o serie de vector gata preparat.

În scopul obtinerii produsului finit pot fi efectuate etape suplimentare. Acest tip de medicament este destinat a fi administrat la mai multi pacienti.

Transferul materialului genetic poate fi efectuat prin injectarea directă la primitori a vectorului gata preparat.

 

1.2. Cerinte specifice privind modulul 3

Medicamentele pentru terapie genică includ:

– acid nucleic nud;

– acid nucleic complex sau vectori nonvirali;

– vectori virali;

– celule modificate genetic.

Ca si pentru alte medicamente, se pot identifica cele

3 elemente principale ale procesului de fabricatie, adică:

– materiile de start: materiile din care este fabricată substanta activă, cum sunt: gene de interes, plasmide de expresie, bănci de celule si stocuri de virus sau de vector nonviral;

– substanta activă: vector recombinant, virus, plasmide nude sau complexe, celule producătoare de virus, celule modificate genetic in vitro;

– medicament finit: substanta activă formulată în ambalajul ei primar final pentru utilizarea medicală dorită. Dependent de tipul de medicament pentru terapie genică, calea de administrare si conditiile de utilizare pot necesita un tratament ex vivo al celulelor pacientului (pct. 1.1 lit. b).

O atentie specială trebuie acordată următoarelor aspecte:

a) Trebuie furnizate informatii privind caracteristicile medicamentului pentru terapie genică, incluzând expresia lui în populatia celulară-tintă. Trebuie furnizate informatii privind sursa, constructia, caracterizarea si verificarea secventei de codare a genei, incluzând integritatea si stabilitatea ei. Separat de gena terapeutică, trebuie prezentată secventa completă a altor gene, elemente de reglare si constructia principală a vectorului.

b) Trebuie furnizate informatii privind caracterizarea vectorului folosit la transferul si administrarea genei.

Acestea trebuie să includă caracterizarea lui fizico-chimică si/sau caracterizarea biologică/imunologică.

Pentru medicamentele care utilizează un microorganism, cum sunt bacteriile sau virusurile, pentru a facilita transferul genei (transferul genei biologice), trebuie să fie furnizate date privind patogeneza tulpinii parentale si tropismul ei pentru tesuturi si tipuri de celule specifice, precum si dependenta interactiunii de ciclul celular.

Pentru medicamentele care utilizează mijloace nonbiologice pentru a facilita transferul genei, trebuie să fie prezentate proprietătile fizico-chimice ale constituentilor, individual si în combinatie.

c) Principiile pentru stabilirea si caracterizarea băncii de celule sau a lotului de sământă trebuie să se aplice si medicamentelor prin transfer de gene, acolo unde este relevant.

d) Trebuie furnizată sursa celulelor care găzduiesc vectorul recombinant.

Caracteristicile sursei umane, cum sunt vârsta, sexul, rezultatele testării microbiologice si virale, criteriile de excludere si tara de origine, trebuie să fie sustinute cu documente.

Pentru celulele de origine animală trebuie furnizate informatii detaliate legate de următoarele subiecte:

– originea animalelor;

– cresterea si îngrijirea animalelor;

– animalele transgenice (metode de creatie, caracterizarea celulelor transgenice, natura genelor de insertie);

– măsurile pentru prevenirea si monitorizarea infectiilor la animalele sursă/donator;

– testarea agentilor infectiosi;

– facilitătile;

– controlul materiilor de start si al materiilor prime.

Descrierea metodologiei colectării celulelor, incluzând locatia, tipul de tesut, procesul de operare, transport, păstrare si trasabilitate, precum si controalele efectuate în timpul procesului de colectare trebuie să fie sustinute cu documente.

e) Evaluarea sigurantei virale, precum si a trasabilitătii produselor de la donator la medicamentul finit sunt o parte esentială a documentatiei care trebuie să fie depusă. De exemplu, prezenta unui virus apt de replicare în stocurile de vectori virali competenti inapti de replicare trebuie să fie exclusă.

 

2. Medicamente pentru terapie celulară somatică (umane sau xenogenice)

În cadrul prezentelor norme si protocoale, prin termenul medicamente pentru terapie celulară somatică se întelege folosirea la om a celulelor vii somatice autoloage (provenind de la pacientul însusi), alogenice (provenind de la altă fiintă umană) sau xenogenice (provenind de la animale), ale căror caracteristici biologice au fost modificate substantial ca un rezultat al manipulării lor pentru obtinerea unui efect terapeutic, de diagnostic sau de preventie prin mijloace metabolice, farmacologice si imunologice. Această manipulare include expansiunea sau activarea ex vivo a populatiilor celulare autoloage (de exemplu, imunoterapia adoptivă), folosirea de celule alogenice sau xenogenice asociate cu dispozitive medicale folosite ex vivo sau in vivo (de exemplu, microcapsule, schele de matrici intrinseci, biodegradabile sau nu).

Cerinte specifice pentru medicamentele pentru terapie celulară privitor la modulul 3

Medicamentele pentru terapie celulară somatică includ:

– celule manipulate pentru modificarea proprietătilor lor imunologice, metabolice sau a altor proprietăti functionale ale aspectelor calitative sau cantitative;

– celule sortate, selectate si manipulate si care suferă ulterior un proces de fabricatie pentru obtinerea medicamentului finit;

– celule manipulate si combinate cu componente noncelulare (de exemplu, matrici biologice sau inerte ori dispozitive medicale) si care exercită principiul actiunii căreia îi este destinat în medicamentul finit;

– derivatii celulari autologi, exprimati in vitro în conditii de cultură specifice;

– celulele modificate genetic sau manipulate astfel pentru a exprima proprietătile functionale omoloage sau nonomoloage, neexprimate anterior.

Întregul proces de fabricatie de la colectarea celulelor de la pacient (situatia celulelor autoloage) până la reinjectarea la pacient trebuie să fie considerat ca o singură interventie.

Ca si la alte medicamente, sunt identificate cele 3 elemente ale procesului de fabricatie:

– materii de start: materiile din care este fabricată substanta activă, adică organe, tesuturi, secretii sau celule;

– substante active: celule manipulate, lizate celulare, celule proliferante si celule folosite în conjunctie cu matrici inerte si cu dispozitive medicale;

– medicamente finite: substanta activă formulată în ambalajul ei primar final pentru utilizarea medicală pentru care este destinată.

a) Informatii generale privind substanta/substantele active

Substantele active din medicamentele pentru terapie celulară constau în celule care, ca o consecintă a procesării in vitro, prezintă proprietăti profilactice, de diagnostic sau terapeutice diferite de cele fiziologice sau biologice originale.

Prezenta sectiune trebuie să descrie tipul de celule si cultura implicată. fiesuturile, organele sau secretiile biologice din care sunt derivate celulele, precum si natura autologă, alogenică sau xenogenică a donatorului si originea lui geografică trebuie să fie prezentate cu documente. Trebuie să fie prezentate detaliat colectia de celule, prelevarea si păstrarea înainte de procesarea ulterioară. Pentru celulele alogenice trebuie să se acorde o atentie specială chiar de la prima etapă a procesului, care acoperă selectia donatorilor. Trebuie să fie prezentate tipul de manipulare efectuat si functia fiziologică a celulelor care sunt folosite ca substantă activă.

b) Informatii referitoare la materiile de start ale substantei/substantelor active.

1. Celule somatice umane

Medicamentele pentru terapie celulară somatică umană sunt făcute dintr-un număr definit de celule viabile, care sunt derivate dintr-un proces de fabricatie care porneste fie de la nivelul organelor sau tesuturilor prelevate de la o fiintă umană, fie de la nivelul unui sistem bancă de celule bine definit, în care fondul de celule se bazează pe linii celulare continue. În cadrul acestui capitol, prin substantă activă se întelege fondul de sământă al celulelor umane, iar prin medicament finit se întelege fondul de sământă al celulelor umane formulate pentru utilizarea medicală pentru care este destinat.

Materiile de start pentru fiecare etapă a procesului de fabricatie trebuie să fie sustinute în totalitate de documente, incluzând aspectele de sigurantă virală.

(1) Organe, tesuturi, lichide biologice si celule de origine umană

Caracteristicile sursei umane, cum ar fi vârsta, sexul, starea microbiologică, criteriile de excludere si tara de origine trebuie să fie sustinute de documente.

Descrierea prelevării, incluzând locul, tipul, procesul de operare, constituirea amestecului, transportul, păstrarea si trasabilitatea, precum si controalele efectuate privind prelevarea trebuie să fie sustinute de documente.

(2) Sisteme de bănci de celule

Cerintele relevante descrise în partea I trebuie să se aplice pentru prepararea si controlul calitătii sistemelor bănci de celule. În esentă, acesta poate fi cazul celulelor alogenice sau xenogenice.

(3) Materiale auxiliare sau dispozitive medicale auxiliare

Trebuie prezentate informatii privind folosirea oricăror materii prime (de exemplu, citokine, factori de crestere, medii de cultură) sau a unor produse si dispozitive medicale auxiliare, de exemplu, dispozitive de sortare celulară, polimeri biocompatibili, matrice, fibre, bile în termeni de biocompatibilitate, functionalitate, precum si riscul de agenti infectiosi.

2. Celule somatice animale (xenogenice)

Trebuie să fie furnizate informatii detaliate, legate de următoarele elemente:

– originea animalelor;

– cresterea si îngrijirea animalelor;

– animale modificate genetic (metode de creatie, caracterizarea celulelor transgenice, natura genei inserate sau excizate (eliminate);

– măsuri pentru prevenirea si monitorizarea infectiilor de la animalele sursă/donatoare;

– testarea pentru agenti infectiosi incluzând microorganisme transmise vertical (inclusiv retrovirusii endogeni);

– instalatii;

– sisteme bănci de celule;

– controlul materiilor de start si al materiilor prime.

a) Informatii privind procesul de fabricatie a substantei/substantelor active si a produsului finit Diferitele etape ale procesului de fabricatie, cum ar fi disocierea organului/tesutului, selectia populatiei de celule de interes, cultura celulară in vitro, transformarea celulară fie prin agenti fizico-chimici, fie prin transfer de gene trebuie să fie sustinute prin documente.

b) Caracterizarea substantei/substantelor active Trebuie să fie prezentate toate informatiile relevante privind caracterizarea populatiei de celule de interes în termenii identitătii (speciile de origine, profil citogenetic, analiza morfologică), puritatea (agenti microbieni adventitiali si agenti de contaminare celulari), potenta (activitatea biologică definită) si conformitatea (teste de cariologie si tumorigenicitate) pentru medicamentele cărora le sunt destinate.

c) Dezvoltarea farmaceutică a medicamentului finit Separat de metoda specifică de administrare folosită (perfuzie intravenoasă, injectie locală, chirurgie de transplant), trebuie, de asemenea, furnizate informatii privind folosirea dispozitivelor medicale auxiliare posibile (polimeri biocompatibili, matrice, fibre, bile) în termeni de biocompatibilitate si durabilitate.

d) Trasabilitate

Trebuie să fie furnizată o schemă detaliată a fluxului, care să asigure trasabilitatea produselor de la donator la medicamentul finit.

 

3. Cerinte specifice pentru medicamente pentru terapie genică si terapie celulară somatică (umane sau xenogenice) privind modulele 4 si 5

 

3.1. Modulul 4

În cazul medicamentelor pentru terapie celulară somatică si genică, este recunoscut că cerintele conventionale formulate în modulul 4 pentru testarea nonclinică a medicamentelor pot să nu fie totdeauna corespunzătoare datorită proprietătilor biologice si structurale unice si diverse ale produselor în discutie, incluzând un grad înalt de specificitate a speciilor, a subiectului, a barierelor imunologice si diferentelor în răspunsurile pleiotropice.

Ratiunile care spijină dezvoltarea nonclinică si criteriile folosite pentru alegerea speciilor si modelelor relevante trebuie să fie cuprinse corespunzător în textul din modulul 2.

Poate fi necesar să se identifice sau să se dezvolte noi modele animale în scopul de a ajuta la extrapolarea descoperirilor specifice privind criteriile indicative ale functionalitătii si toxicitătii la activitatea in vivo a produselor la fiintele umane. Trebuie să fie prezentată justificarea stiintifică a utilizării acestor modele animale ale bolii în vederea sustinerii sigurantei si a dovedirii conceptului de eficacitate.

 

3.2. Modulul 5

Eficacitatea medicamentelor pentru terapie avansată trebuie să fie demonstrată astfel cum este descris în modulul 5. Pentru unele produse si pentru unele indicatii terapeutice, totusi, s-ar putea să nu fie posibilă realizarea studiilor clinice conventionale. Orice deviere de la ghidurile existente trebuie justificată în modulul 2.

Dezvoltarea clinică va avea câteva caracteristici speciale datorită naturii complexe si labile a substantelor active.

Aceasta necesită considerente suplimentare datorită problemelor legate de viabilitatea, proliferarea, migrarea si diferentierea celulelor (terapie celulară somatică), din cauza circumstantelor clinice speciale în care sunt utilizate produsele sau din cauza modului special de actiune prin expresia genelor (terapie genică somatică).

Cererea de autorizare de punere pe piată a medicamentelor pentru terapie avansată trebuie să abordeze riscurile speciale asociate unor astfel de produse, care apar din contaminarea potentială cu agenti infectiosi.

Un accent special trebuie pus atât în etapele initiale ale dezvoltării, pe de o parte, incluzând alegerea donatorilor în cazul medicamentelor pentru terapie celulară, cât si pe interventia terapeutică în ansamblul ei, incluzând mânuirea corectă si administrarea produsului, pe de altă parte.

În plus, modulul 5 al cererii trebuie să contină, unde este relevant, date privind măsurile de supraveghere si control al functiilor si dezvoltării celulelor vii la primitor, de prevenire a transmiterii agentilor infectiosi la primitor si de minimizare a oricăror riscuri potentiale pentru sănătatea publică.

 

3.2.1. Studii de farmacologie umană si de eficacitate Studiile de farmacologie umană trebuie să furnizeze informatii despre modul de actiune asteptat, eficacitatea asteptată, bazată pe criterii de evaluare justificate, biodistributie, doza adecvată, schema si metodele de administrare sau modalitatea de utilizare dorită pentru studiile de eficacitate.

Studiile farmacocinetice conventionale pot să nu fie relevante pentru unele medicamente pentru terapie avansată. Uneori studiile pe voluntari sănătosi nu sunt fezabile si stabilirea dozei si cineticii va fi dificil de determinat prin studii clinice. Este necesar, totusi, să se studieze distributia si comportarea in vivo ale produsului, incluzând proliferarea si functia pe termen lung a celulei, precum si mărimea, distributia produsului genic si durata expresiei genice dorite. Trebuie să fie folosite teste corespunzătoare si, dacă este necesar, dezvoltate pentru urmărirea produsului celular sau a celulei care exprimă gena dorită în organismul uman si pentru monitorizarea functiei celulelor care au fost administrate sau transfectate.

Evaluarea eficacitătii si sigurantei unui medicament pentru terapie avansată trebuie să includă descrierea si evaluarea atentă a procedurii terapeutice în ansamblul ei, incluzând căile speciale de administrare (cum ar fi transfectia celulelor ex vivo, manipularea in vitro sau folosirea tehnicilor interventionale) si testarea posibilelor regimuri asociate (incluzând tratament imunosupresiv, antiviral, citotoxic).

Întreaga procedură trebuie să fie testată în studii clinice si descrisă în informatiile despre produs.

 

3.2.2. Siguranta

Trebuie să fie luate în considerare problemele de sigurantă care apar din răspunsul imun la medicamente sau la proteine exprimate, din rejectia imună, din imunosupresie si din defectarea dispozitivelor de imunoizolare.

Anumite medicamente pentru terapie genică avansată si pentru terapie celulară somatică (de exemplu, produse de terapie celulară xenogenică si anumite produse de transfer genic) pot contine particule apte de replicare si/sau agenti infectiosi. Poate fi necesar ca pacientul să fie monitorizat pentru dezvoltarea unor posibile infectii si/sau sechele patologice în timpul fazelor de pre si/sau postautorizare; poate fi necesar ca această supraveghere să fie extinsă la persoanele care sunt în contact strâns cu pacientul, incluzând personalul de îngrijire a sănătătii.

Riscul de contaminare cu potentiali agenti transmisibili nu poate fi eliminat în totalitate la utilizarea anumitor medicamente pentru terapie celulară somatică si a anumitor medicamente de transfer genic. Riscul poate fi minimizat, totusi, prin măsuri corespunzătoare care au fost descrise în modulul 3.

Măsurile incluse în procesul de fabricatie trebuie să fie completate cu metode de testare, procese de control al calitătii si prin metode de supraveghere adecvate care trebuie să fie descrise în modulul 5.

Utilizarea anumitor medicamente pentru terapie celulară somatică avansată poate fi limitată, temporar sau permanent, la sedii care au expertiză probată prin documente si facilităti pentru asigurarea unei urmăriri specifice a sigurantei pacientilor. O abordare similară poate fi relevantă pentru anumite medicamente pentru terapie genică, care sunt asociate cu un risc potential de agenti infectiosi apti de replicare.

Unde este relevant, trebuie, de asemenea, luate în considerare si abordate la depunere aspectele de monitorizare pe termen îndelungat pentru dezvoltarea complicatiilor tardive.

Atunci când este cazul, solicitantul trebuie să depună un plan detaliat de management al riscului, care să acopere datele clinice si de laborator ale pacientului, datele epidemiologice care apar si, dacă este relevant, datele de arhivă ale mostrelor de tesut de la donator si de la primitor. Un astfel de sistem este necesar pentru a asigura trasabilitatea medicamentului si răspunsul rapid la caracterul suspect al reactiilor adverse.

 

4. Declaratie specifică privind medicamentele pentru xenotransplant

Pentru scopurile prezentelor norme si protocoale, xenotransplant are întelesul oricărei proceduri care implică transplantarea, implantarea sau perfuzia într-un primitor uman a oricăror tesuturi vii ori organe recuperate de la animale sau lichide biologice umane, celule, tesuturi ori organe care au suferit un contact ex vivo cu celule, tesuturi sau cu organe animale nonumane vii.

O atentie specifică trebuie acordată materiilor de start.

În această privintă, trebuie să fie furnizate informatii detaliate legate de următoarele elemente, în acord cu ghidurile specifice:

– originea animalelor;

– cresterea si îngrijirea animalelor;

– animalele modificate genetic (metode de creatie, caracterizarea celulelor transgenice, natura genei inserate sau excizate (eliminate);

– măsurile pentru prevenirea si monitorizarea infectiilor la animalele sursă/donator;

– testarea agentilor infectiosi;

– instalatiile;

– controlul materiilor de start si al materiilor prime;

– trasabilitatea.


1) JO nr. L 193 din 17 iulie 1991, p. 30.

2) JO nr. L 121 din 1 mai 2001, p. 34.

3) JO nr. L 15 din 17 ianuarie 1987, p. 29.

4) JO nr. L 145 din 11 iunie 1988, p. 35.

5) JO nr. L 358 din 18 decembrie 1986, p. 1

6) JO nr. L 159 din 27 iunie 2003, p. 1.

7) JO nr. L 159 din 27 iunie 2003, p. 24.

8) JO nr. L 106 din 17 aprilie 2001, p. 1.

9) JO nr. L 214 din 24 august 1993, p. 1.

10) JO nr. L 11 din 14 ianuarie 1978, p. 18.

11) JO nr. L 237 din 10 septembrie 1994, p. 13.

12) JO L 313 din 13 decembrie 2000, p. 22.

13) JO L 55 din 11 martie 1995, p. 15.

14) JO nr. L. 18 din 22 ianuarie 2000, p. 1.

 

 

ACTE ALE CASEI NATIONALE DE ASIGURĂRI DE SĂNĂTATE

 

CASA NATIONALĂ DE ASIGURĂRI DE SĂNĂTATE

 

ORDIN

pentru aprobarea utilizării formularelor unice pe tară, fără regim special, necesare raportării activitătii furnizorilor de servicii medicale

 

Având în vedere:

– art. 15 lit. d) din Contractul-cadru privind conditiile acordării asistentei medicale în cadrul sistemului de asigurări sociale de sănătate, aprobat prin Hotărârea Guvernului nr. 706/2006;

– Ordinul ministrului sănătătii publice si al presedintelui Casei Nationale de Asigurări de Sănătate nr. 681/243/2006 pentru aprobarea Normelor metodologice de aplicare a Contractului-cadru privind conditiile acordării asistentei medicale în cadrul sistemului de asigurări sociale de sănătate;

– Referatul Directiei generale planificare si relatii cu furnizorii nr. DGA/III/989 din 10 iulie 2006, avizat de directorul general al Casei Nationale de Asigurări de Sănătate si aprobat de presedintele Casei Nationale de Asigurări de Sănătate,

în temeiul prevederilor art. 281 alin. (2) din titlul VIII “Asigurările sociale de sănătate“ al Legii nr. 95/2006 privind reforma în domeniul sănătătii,

presedintele Casei Nationale de Asigurări de Sănătate emite următorul ordin:

Art. 1. – (1) Se aprobă utilizarea formularelor unice pe tară, fără regim special, care includ si desfăsurătoarele necesare raportării activitătii medicilor din asistenta medicală primară, în vederea decontării de către casele de asigurări de sănătate a activitătii realizate potrivit contractului de furnizare de servicii medicale, conform anexelor nr. 1a)–1i).

(2) Se aprobă utilizarea formularelor unice pe tară, fără regim special, care includ si desfăsurătoarele necesare raportării activitătii medicilor din asistenta medicală ambulatorie de specialitate, în vederea decontării de către casele de asigurări de sănătate a activitătii realizate potrivit contractului de furnizare de servicii medicale, conform anexelor nr. 2a)–2l) si anexei nr. 7 (Scrisoare medicală).

(3) Se aprobă utilizarea formularelor unice pe tară, fără regim special, care includ si desfăsurătoarele necesare raportării activitătii medicilor din unitătile sanitare cu paturi, în vederea decontării de către casele de asigurări de sănătate a activitătii realizate potrivit contractului de furnizare de servicii medicale, conform anexelor nr. 3a)–3h) si anexei nr. 7 (Scrisoare medicală).

(4) Se aprobă utilizarea formularelor unice pe tară, fără regim special, care includ si desfăsurătoarele necesare raportării activitătii furnizorilor de servicii medicale de urgentă si transport sanitar, în vederea decontării lunare si trimestriale de către casele de asigurări de sănătate a activitătii realizate potrivit contractului de furnizare de servicii medicale, conform anexelor nr. 4a)–4d) si anexei nr. 7 (Scrisoare medicală).

(5) Se aprobă utilizarea formularelor unice pe tară, fără regim special, care includ si desfăsurătoarele necesare raportării activitătii furnizorilor de servicii medicale de îngrijiri la domiciliu, în vederea decontării de către casele de asigurări de sănătate a activitătii realizate potrivit contractului de furnizare de servicii medicale, conform anexelor nr. 5a) si 5b) si anexei nr. 7 (Scrisoare medicală).

(6) Se aprobă utilizarea formularelor unice pe tară, fără regim special, care includ si desfăsurătoarele necesare raportării activitătii medicilor din asistenta medicală de recuperare, în vederea decontării de către casele de asigurări de sănătate a activitătii realizate potrivit contractului de furnizare de servicii medicale, conform anexelor nr. 6a) si 6b) si anexei nr. 7 (Scrisoare medicală).

(7) Se utilizează formularele tipizate “Factură fiscală“ fără TVA în vederea decontării de către casele de asigurări de sănătate.

Art. 2. – (1) Anexele nr. 1a)–1i), 2a)–2l), 3a)–3h), 4a)–4d), 5a), 5b), 6a), 6b) si 7*) fac parte integrantă din prezentul ordin.

(2) Formularele cuprinse în prezentul ordin constituie modele-tip.

Art. 3. – Furnizorii de servicii medicale vor raporta serviciile medicale prestate, în vederea decontării acestora de către casele de asigurări de sănătate judetene si a municipiului Bucuresti, Casa Asigurărilor de Sănătate a Apărării, Ordinii Publice, Sigurantei Nationale si Autoritătii Judecătoresti si de către Casa Asigurărilor de Sănătate a Ministerului Transporturilor, Constructiilor si Turismului, potrivit formularelor aprobate prin prezentul ordin.

Art. 4. – Ordinul presedintelui Casei Nationale de Asigurări de Sănătate nr. 246/2005 pentru aprobarea utilizării formularelor unice pe tară, fără regim special, necesare raportării activitătii furnizorilor de servicii medicale, publicat în Monitorul Oficial al României, Partea I, nr. 1.171 si 1.171 bis din 23 decembrie 2005, cu modificările si completările ulterioare, îsi încetează valabilitatea.

Art. 5. – Casele de asigurări de sănătate judetene si a municipiului Bucuresti, Casa Asigurărilor de Sănătate a Apărării, Ordinii Publice, Sigurantei Nationale si Autoritătii Judecătoresti si Casa Asigurărilor de Sănătate a Ministerului Transporturilor, Constructiilor si Turismului vor duce la îndeplinire prevederile prezentului ordin.

Art. 6. – Prezentul ordin va fi publicat în Monitorul Oficial al României, Partea I.

 

Presedintele Casei Nationale de Asigurări de Sănătate,

Cristian Vlădescu

 

Bucuresti, 17 iulie 2006.

Nr. 315.

 

ANEXE

 

Pagina 1

Pagina a 2-a

Pagina a 3-a

Pagina a 4-a

Pagina a 5-a

Pagina a 6-a

Pagina a 7-a

Pagina a 8-a

Pagina a 9-a

Pagina a 10-a

Pagina a 11-a

Pagina a 12-a

Pagina a 13-a

Pagina a 14-a

Pagina a 15-a

Pagina a 16-a

Pagina a 17-a

Pagina a 18-a

Pagina a 19-a

Pagina a 20-a

Pagina a 21-a

Pagina a 22-a

Pagina a 23-a

Pagina a 24-a

Pagina a 25-a

Pagina a 26-a

Pagina a 27-a

Pagina a 28-a

Pagina a 29-a

Pagina a 30-a

Pagina a 31-a

Pagina a 32-a

Pagina a 33-a

Pagina a 34-a

Pagina a 35-a

Pagina a 36-a

Pagina a 37-a

Pagina a 38-a

Pagina a 39-a

Pagina a 40-a

Pagina a 41-a

Pagina a 42-a

Pagina a 43-a

Pagina a 44-a

Pagina a 45-a

Pagina a 46-a

Pagina a 47-a

Pagina a 48-a

Pagina a 49-a

Pagina a 50-a

Pagina a 51-a

Pagina a 52-a

Pagina a 53-a

Pagina a 54-a

Pagina a 55-a